導(dǎo)讀 在輔助生殖技術(shù)中，外源性促卵泡激素（FSH）常用于誘導(dǎo)卵泡發(fā)育[1]。此前，市面上的重組FSH是由中國倉鼠卵巢（CHO）細(xì)胞系表達(dá)的促卵泡激素α（rFSH-α）、促卵泡激素β（rFSH-β）[3]。今年國內(nèi)最新獲批的重組FSH是全球首個(gè)來源于人胚胎視網(wǎng)膜細(xì)胞系（PER.C6）的人促卵泡激素δ（rFSH-δ）。 新一代rFSH-δ可在控制性卵巢刺激（COS）中應(yīng)用以獲得多個(gè)卵泡發(fā)育。rFSH-δ歐洲I期研究發(fā)現(xiàn)[3]，相等IU計(jì)量的rFSH-δ和rFSH-α在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性方面存在顯著差異，rFSH-δ清除率更低，半衰期更長，效力更高。rFSH-δ歐洲II期研究則發(fā)現(xiàn)[4]，rFSH-δ每日劑量與直徑≥12 mm卵泡數(shù)量及內(nèi)分泌水平存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，且在不同抗苗勒管激素（AMH）水平的劑量-反應(yīng)關(guān)系存在顯著差異，這為臨床制定rFSH-δ的個(gè)體化給藥劑量提供了參考。由于這兩個(gè)研究均主要在歐洲人群進(jìn)行，為探討rFSH-δ的高效力和劑量-反應(yīng)關(guān)系是否受人種限制，本研究就rFSH-δ在中國人群應(yīng)用進(jìn)行分析、首次在中國健康女性中評(píng)估rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)特征及rFSH-δ的量效關(guān)系。該研究不僅為中國女性臨床用藥劑量提供理論依據(jù)，同時(shí)驗(yàn)證了rFSH-δ在中國人群中的安全性與耐受性。 研究解讀 張雯碧 主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海集愛遺傳與不育診療中心 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師 中國優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會(huì)孕育與生殖專業(yè)委員會(huì)常委 中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)青年工作委員會(huì)委員 從事婦產(chǎn)科臨床工作20年，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)10余年。曾赴美國GIVF和西班牙IVI生殖中心學(xué)習(xí)。主持國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目1項(xiàng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床醫(yī)學(xué)科研專項(xiàng)研究1項(xiàng)。以第一作者或通訊作者發(fā)表醫(yī)學(xué)論文18篇，其中SCI文章6篇，參編參譯醫(yī)學(xué)著作4部。 01研究設(shè)計(jì) 一項(xiàng)Ⅰ期，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究，共納入24例健康中國女性。為了抑制內(nèi)源性FSH的釋放，在注射rFSH-δ前的第28天和第10天所有入組女性分別注射2次促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（曲普瑞林）3.75mg，在注射rFSH-δ當(dāng)日，按照1:1:1的比例隨機(jī)分為3組，分別接受單次皮下注射12、18或24μg的rFSH-δ，在指定時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行血清FSH濃度檢測，27天后進(jìn)行抗FSH抗體檢測，以評(píng)估rFSH-δ在健康中國女性中的藥代動(dòng)力學(xué)特性、劑量-效應(yīng)關(guān)系和安全性。 圖1. 研究設(shè)計(jì)流程圖 02研究結(jié)果 1.藥代動(dòng)力學(xué) 24例受試者參與了藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)估，受試者基線特征見表1。 表1. 受試者基線特征 數(shù)據(jù)是以平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）表示的基線值 1.1血清FSH濃度與rFSH-δ劑量呈正相關(guān) 單次皮下注射12、18、24μg rFSH-δ后，血清FSH濃度隨著rFSH-δ劑量的增高而升高（圖2）。 圖2. 三個(gè)劑量組及基線校正后的平均血清FSH濃度 1.2 rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與線性劑量-效應(yīng)關(guān)系 隨著rFSH-δ劑量的增加，從開始給藥到無窮大的血清FSH濃度-曲線下面積（AUC∞）增加，血清達(dá)峰濃度（Cmax）升高（如表2）。 表2. 基線校正后FSH的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 通過對(duì)血清FSH的AUC∞和Cmax的比例化劑量反應(yīng)相關(guān)性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，rFSH-δ在12~24μg劑量范圍內(nèi)呈線性或接近于線性的劑量-效應(yīng)關(guān)系。在線性關(guān)系模型中，AUC∞的劑量系數(shù)估計(jì)值[最小值，最大值]為1.01[0.52,1.50]（h·ng/ml），Cmax的劑量系數(shù)估計(jì)值為1.11[0.67,1.55]（ng/ml）。 圖3. 受試者血清FSH的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（AUC∞、Cmax）與促卵泡激素δ劑量的關(guān)系 擬合比例化劑量反應(yīng)關(guān)系與比例化劑量反應(yīng)曲線幾乎一致（如圖3），這表明在12~24μg rFSH-δ的研究劑量范圍內(nèi)，F(xiàn)SH的AUC∞和Cmax與劑量增加比例具有一致性。 2.安全性與耐受性 皮下注射rFSH-δ的安全性與耐受性良好。研究期間未發(fā)生死亡、嚴(yán)重不良事件或?qū)е峦Ｋ幍牟涣际录?；受試者在任意時(shí)間點(diǎn)均未發(fā)生注射部位反應(yīng)，且無受試者查出任何明確的因治療誘導(dǎo)的抗FSH抗體。 03研究結(jié)論 研究發(fā)現(xiàn)：健康中國女性單次皮下注射rFSH-δ12、18、24μg后，血清FSH濃度隨著rFSH-δ劑量的增高而升高，且在12~24μg劑量范圍內(nèi)rFSH-δ藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)呈現(xiàn)線性的劑量-效應(yīng)關(guān)系，這為中國女性臨床用藥劑量提供了理論依據(jù)。 此外，該研究還通過評(píng)估不良反應(yīng)、生命體征、抗FSH抗體等情況，證實(shí)了rFSH-δ在中國人群中應(yīng)用的安全性與耐受性。 研究分析與點(diǎn)評(píng) 朱依敏 教授 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖內(nèi)分泌科主任 博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，浙大求是特聘學(xué)者。國家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家，國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，享受政府特殊津貼。 工作30余年，專攻生殖內(nèi)分泌、生殖微創(chuàng)、輔助生殖技術(shù)。創(chuàng)建了國內(nèi)首個(gè)ART母兒隨訪中心。發(fā)表相關(guān)文章100余篇，獲國家和省部級(jí)科研項(xiàng)目20余項(xiàng)、科研成果獎(jiǎng)多項(xiàng)。 學(xué)術(shù)兼職：國家輔助生殖技術(shù)質(zhì)量管理專家組專家，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員，浙江省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生育力保護(hù)專業(yè)委員會(huì)主任委員，浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主任委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專委會(huì)副主任委、中國婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健專委會(huì)副主任委員員等20余個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體任職。 專家點(diǎn)評(píng) 該研究探討了人源細(xì)胞系（PER.C6）表達(dá)的重組人促卵泡激素δ（rFSH-δ）在中國健康女性中的藥代動(dòng)力學(xué)特性，驗(yàn)證了rFSH-δ劑量-反應(yīng)比，為后續(xù)中國臨床用藥劑量提供理論依據(jù)。該研究同時(shí)還證明了rFSH-δ安全性和耐受性。 藥代動(dòng)力學(xué)特性： 1.rFSH-δ劑量與血清FSH濃度、AUC∞和Cmax呈正比。 2.在12-24μg劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與劑量呈線性關(guān)系。 3.rFSH-δ的清除率為0.3L/h，遠(yuǎn)低于其他rFSH的報(bào)道。 此外，本研究大家關(guān)注度比較高的rFSH-δ藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)tmax、CL/F值均與既往的在日本人群和高加索人群的研究結(jié)果相近[6]?；谶@些研究結(jié)果的相似性，可以在不同種族和地域使用相同的rFSH-δ給藥方案。 安全性與耐受性： 1.研究期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，僅有個(gè)別發(fā)生蕁麻疹及治療后肝酶輕度升高。 2.受試者對(duì)皮下注射rFSH-δ的安全性和耐受性良好。 本研究的亮點(diǎn)和局限性： 研究采用線性關(guān)系模型分析rFSH-δ劑量與其藥代動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系，將血清FSH的AUC∞和Cmax與rFSH-δ劑量之間的關(guān)系量化，能夠更加直觀地了解rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)特性。但由于研究納入的受試者數(shù)量有限，需要進(jìn)行大樣本量研究以增加結(jié)論的普遍適用性。 臨床研究意義： 此前已有Ⅱ期劑量-反應(yīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)rFSH-δ劑量與卵巢反應(yīng)性之間存在顯著的AMH依賴性劑量-反應(yīng)關(guān)系。而體重又與血清FSH濃度呈反比關(guān)系，所以明確rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)特征，能夠進(jìn)一步指導(dǎo)在中國臨床上的rFSH-δ給藥劑量選擇。本研究提示可通過建立量效關(guān)系的模型，來幫助醫(yī)生確定不影響妊娠結(jié)局的、又能將OHSS風(fēng)險(xiǎn)降至最低的rFSH-δ劑量。 參考文獻(xiàn)-專家點(diǎn)評(píng) [1] Olsson H, Sandström R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. [2] Arce JC, Andersen AN, Fernández-Sánchez M, et al.Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimüllerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril. 2014 Dec;102(6):1633-40.e5. [3] Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Dec;83(6):902-12. [4] Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, et al. Characterisation of Population Pharmacokinetics and Endogenous Follicle-Stimulating Hormone (FSH) Levels After Multiple Dosing of a Recombinant Human FSH (FE 999049) in Healthy Women. Drugs R D. 2016 Jun;16(2):165-72. [5] Rose TH, Röshammar D, Erichsen L, Grundemar L, Ottesen JT. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses. Drugs R D. 2016 Jun;16(2):173-80. [6] Olsson H, Sandström R, Bagger Y. Dose-exposure proportionality of a novel recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH), FE 999049, derived from a human cell line, with comparison between Caucasian and Japanese women after subcutaneous administration. Clin Drug Investig. 2015 Apr;35(4):247-53. 參考文獻(xiàn)-正文 [1] ROSE T H, ROSHAMMAR D, ERICHSEN L, et al. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses [J]. Drugs R D, 2016, 16(2): 173-80. [2] Bergandi L, Canosa S, Carosso AR, et al. Human Recombinant FSH and Its Biosimilars: Clinical Efficacy, Safety, and Cost-Effectiveness in Controlled Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization. Pharmaceuticals (Basel). 2020 Jun 27;13(7):136. [3] Olsson H, Sandström R, Grundemar L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line. J Clin Pharmacol. 2014 Nov;54(11):1299-307. [4] Bosch E, Nyboe Andersen A, Barri P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049). Clin Endocrinol (Oxf). 2015 Dec;83(6):902-12.

2024年7月7-10日，第40屆歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)（ESHRE）年會(huì)在荷蘭阿姆斯特丹順利召開。作為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、最具影響力的年度國際學(xué)術(shù)會(huì)議之一，ESHRE 2024聚集了來自生殖醫(yī)學(xué)、胚胎學(xué)、生殖內(nèi)分泌學(xué)、遺傳學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的專家學(xué)者，共同探討領(lǐng)域內(nèi)最新研究成果、目前的爭議以及未來的發(fā)展方向，備受生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者的關(guān)注。 醫(yī)說生殖（Trends in ART）平臺(tái)作為ESHRE 2024特邀官方合作媒體，全程緊隨會(huì)議熱點(diǎn)。我們不僅在阿姆斯特丹大會(huì)現(xiàn)場，與生殖領(lǐng)域的大咖面對(duì)面，深度訪談，捕捉第一手資訊，更在會(huì)后邀請(qǐng)權(quán)威生殖專家，圍繞會(huì)議熱點(diǎn)進(jìn)行深度解析，為您帶來專業(yè)視角下的獨(dú)家解讀。本期欄目我們邀請(qǐng)到了云南省第一人民醫(yī)院的李云秀教授，圍繞雙扳機(jī)與單扳機(jī)對(duì)卵母細(xì)胞成熟的影響、“選擇性全胚冷凍”策略的臨床優(yōu)勢、胚胎長期保存對(duì)輔助生殖技術(shù)（ART）結(jié)局的影響等前沿?zé)狳c(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行了深入解讀。 1.在選擇性生育保存中，采用雙扳機(jī)后卵母細(xì)胞成熟并不優(yōu)于使用GnRH激動(dòng)劑的單扳機(jī)？ 卵母細(xì)胞的成熟是卵巢刺激過程中的關(guān)鍵步驟。既往的研究表明，在接受卵母細(xì)胞冷凍保存的預(yù)后良好的女性中，扳機(jī)時(shí)與單獨(dú)使用重組人絨毛膜促性腺激素（rhCG）相比，進(jìn)行雙扳機(jī)（hCG+GnRH-a）時(shí)獲得的成熟卵母細(xì)胞數(shù)量更多，但目前并未明確雙扳機(jī)在卵母細(xì)胞成熟中的潛在益處。 Dexeus大學(xué)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了2021年10月至2023年4月進(jìn)行選擇性卵母細(xì)胞冷凍保存周期的104名女性，53名被隨機(jī)分配到單獨(dú)使用0.2mg GnRH-a組，51名被隨機(jī)分配到了雙扳機(jī)組（GnRH-a 0.2mg+250ug rhCG），主要觀察指標(biāo)是成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，雙扳機(jī)組和GnRH-a組獲得的卵母細(xì)胞數(shù)量和成熟卵母細(xì)胞數(shù)量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在扳機(jī)第二天患者的血清雌二醇水平，孕酮水平和FSH水平也沒有顯著差異，且兩組中均未發(fā)生卵巢過度刺激綜合征。由于樣本量的計(jì)算擬檢測成熟卵母細(xì)胞數(shù)量的差異，因此，對(duì)獲取卵母細(xì)胞數(shù)量和激素水平的結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。 這是首個(gè)比較雙扳機(jī)與GnRH-a扳機(jī)結(jié)局的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示雙扳機(jī)并不具備優(yōu)勢，但對(duì)于遠(yuǎn)期胚胎的發(fā)育和妊娠結(jié)局的影響還應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪和研究。 2.實(shí)行“選擇性全胚冷凍”策略在臨床實(shí)踐中是否更具優(yōu)勢? 既往研究表明，對(duì)于高反應(yīng)女性，特別是有卵巢過度刺激風(fēng)險(xiǎn)的人，全胚冷凍方法可能更有利，但這類群體的預(yù)后尚不清楚。 來自英國的Jemma Garratt教授匯報(bào)了一項(xiàng)回顧性研究，共納入3707次新鮮周期移植和1533個(gè)后續(xù)復(fù)蘇移植周期，3940次全胚冷凍周期和3969個(gè)后續(xù)復(fù)蘇移植周期。主要研究目的是比較新鮮和解凍胚胎移植的活產(chǎn)率。 接受新鮮移植的患者年齡明顯較大，獲得的卵母細(xì)胞較少。全胚冷凍周期后的第一次復(fù)蘇周期移植的活產(chǎn)率明顯優(yōu)于新鮮周期移植。全胚冷凍周期后的累積活產(chǎn)率也明顯更高。按年齡分層時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，全胚冷凍后的首次復(fù)蘇周期的活產(chǎn)率高于新鮮移植周期。 這些發(fā)現(xiàn)表明，與新鮮周期移植相比，全胚冷凍周期后的復(fù)蘇周期移植可能會(huì)提高活產(chǎn)率，特別是在高齡女性和高反應(yīng)人群中,可能會(huì)有更多獲益。 3.胚胎長期保存不影響ART結(jié)局：對(duì)58001個(gè)玻璃化囊胚復(fù)蘇移植的結(jié)局分析。 一些研究發(fā)現(xiàn)胚胎冷凍儲(chǔ)存的持續(xù)時(shí)間與不良妊娠結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)，這引發(fā)了人們對(duì)長期儲(chǔ)存可能對(duì)胚胎產(chǎn)生的潛在負(fù)面影響的擔(dān)憂。 在會(huì)議上，來自西班牙的JOSE BELLVER PRADAS教授匯報(bào)了一項(xiàng)多中心回顧性研究，該研究納入了2010年1月至2020年12月間58001個(gè)D5囊胚復(fù)蘇移植周期：選擇性復(fù)蘇周期單囊胚移植（N=16615）；非選擇性復(fù)蘇周期移植包括移植41386個(gè)胚胎的25571個(gè)周期。主要結(jié)局是活產(chǎn)率，次要結(jié)局是胚胎存活率、流產(chǎn)率、臨床和持續(xù)妊娠率。通過單變量分析評(píng)估了儲(chǔ)存時(shí)間和潛在混雜變量的影響。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在選擇性復(fù)蘇周期移植組中，胚胎的最長儲(chǔ)存時(shí)間為34.8個(gè)月（2.9年），而非選擇性復(fù)蘇周期移植組為121.2個(gè)月（10.1年）。兩組間胚胎存活率與儲(chǔ)存時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。調(diào)整混雜變量的多變量分析顯示，胚胎儲(chǔ)存時(shí)間與累計(jì)活產(chǎn)率無關(guān)，但囊胚質(zhì)量、體重指數(shù)（BMI）、獲卵數(shù)、子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備、男性因素和子宮因素與冷凍組累計(jì)活產(chǎn)率的下降有關(guān)（p<0.05）。在非選擇性復(fù)蘇周期移植組中，與累計(jì)活產(chǎn)率顯著相關(guān)的變量是取卵和復(fù)蘇周期移植時(shí)女性的年齡、移植的胚胎數(shù)量、獲取的卵母細(xì)胞數(shù)量、BMI、子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備、精子來源等。 在過去幾十年中復(fù)蘇周期數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長，這個(gè)研究的結(jié)果證明了胚胎長期低溫儲(chǔ)存的安全性，為醫(yī)生和患者解除了擔(dān)憂。 4.請(qǐng)您結(jié)合豐富的臨床工作經(jīng)驗(yàn)為青年醫(yī)生提一些建議。 輔助生殖技術(shù)發(fā)展迅速，隨著科學(xué)認(rèn)知的不斷深化和提高，我們的觀念與理解正經(jīng)歷著持續(xù)的更新與改變。資深醫(yī)師憑借其豐厚的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)診療見解獨(dú)到；而年輕一代的醫(yī)者，則可以借助自媒體平臺(tái)與行業(yè)大咖的分享汲取前沿資訊與洞見，這為他們提供了寶貴的視角與建議。 我們倡導(dǎo)年輕醫(yī)師積極融合理論與實(shí)踐，尤其在科研領(lǐng)域，將臨床經(jīng)驗(yàn)與學(xué)術(shù)研究相結(jié)合，這不僅是個(gè)人成長的必經(jīng)之路，更是推動(dòng)輔助生殖學(xué)科進(jìn)步的關(guān)鍵。最新的科研成果為臨床治療提供了新方向與策略，但更為重要的是，我們強(qiáng)調(diào)個(gè)性化醫(yī)療方案的制定，以滿足不同患者的具體需求，實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。新知與經(jīng)驗(yàn)的交織，將不斷的持續(xù)助力輔助生殖技術(shù)的發(fā)展和患者需求的滿足。 專家風(fēng)采 李云秀 教授 云南省第一人民醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科主任、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師 云南省醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人 中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)與倫理分會(huì)委員 中國人體健康科技促進(jìn)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)與生殖遺傳專業(yè)委員會(huì)副主任委員 云南省女醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖專委會(huì)主任委員 云南省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分副主任委員 云南省優(yōu)生優(yōu)育婦幼保健協(xié)會(huì)生育力保存專業(yè)委員會(huì)副主任委員

【文獻(xiàn)精讀】欄目升級(jí)啦——全新推出『第一視角·與作者面對(duì)面』系列！新系列不僅精心挑選高影響力前沿文獻(xiàn)，邀請(qǐng)知名生殖醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)深度解析，更獨(dú)家連線論文作者，親述研究初衷，點(diǎn)評(píng)學(xué)術(shù)進(jìn)展，全方位、多角度解讀科研成果。直擊科研現(xiàn)場，共享知識(shí)盛宴，讓我們一起，從“第一視角”，洞察學(xué)術(shù)前沿，開啟深度學(xué)術(shù)對(duì)話之旅。 導(dǎo)讀 2024年2月5日，The Lancet(影響因子202.731)發(fā)表了喬杰院士團(tuán)隊(duì)的最新研究成果：“Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial（非嚴(yán)重男性因素不孕癥夫婦行卵胞漿內(nèi)單精子注射與常規(guī)體外受精的比較：一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）”（原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/abstract）。 該研究通過多中心隨機(jī)對(duì)照研究比較了常規(guī)IVF和ICSI兩種授精方式對(duì)非嚴(yán)重男性因素不孕夫婦首個(gè)移植周期活產(chǎn)率、累積活產(chǎn)率、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、孕產(chǎn)期合并癥、胎兒健康狀態(tài)等結(jié)局，發(fā)現(xiàn)二種授精方式的首個(gè)移植周期活產(chǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是ICSI的累積活產(chǎn)率低于常規(guī)IVF，且ICSI作為一種侵入性受精方式，額外增加成本和后代健康潛在風(fēng)險(xiǎn)。鑒于當(dāng)前ICSI的使用率遠(yuǎn)高于實(shí)際需要，本研究結(jié)果對(duì)規(guī)范生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域ICSI的使用具有重大意義。 本期『第一視角·與作者面對(duì)面』欄目將特別呈現(xiàn)喬杰院士團(tuán)隊(duì)于國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《The Lancet》上刊發(fā)的突破性科研成果。我們有幸邀請(qǐng)到北京朝陽醫(yī)院鹿群教授團(tuán)隊(duì)的馬帥醫(yī)生，以其獨(dú)到視角精心梳理和提煉了文章要點(diǎn)。更令人期待的是，我們深度對(duì)話了論文第一作者、北京大學(xué)第三醫(yī)院及國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的王媛媛研究員，她帶來的權(quán)威點(diǎn)評(píng)與臨床研究思路分享，將進(jìn)一步為大家打開洞察前沿科研的新視角。 一、研究解讀 01背景 自1992年卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）用于治療嚴(yán)重的男性不育癥以來，隨著技術(shù)的成熟，它的使用已擴(kuò)展到非嚴(yán)重男性不育癥。本研究目的是比較ICSI與常規(guī)體外受精（IVF）在非嚴(yán)重男性因素不孕癥夫婦中應(yīng)用的有效性和安全性。 02方法 這是一項(xiàng)在中國10個(gè)生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的由研究者發(fā)起的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。沒有不良受精史的非嚴(yán)重男性因素不孕癥夫婦隨機(jī)分配（1:1）接受ICSI或常規(guī)IVF。主要研究指標(biāo)是第一次胚胎移植后的活產(chǎn)。本研究使用對(duì)數(shù)二項(xiàng)回歸模型對(duì)分類結(jié)果或連續(xù)結(jié)果采用線性回歸模型對(duì)意向治療人群進(jìn)行了初步分析，并對(duì)中心進(jìn)行了調(diào)整。該試驗(yàn)已在Clinicaltrials.gov注冊(cè)，NCT03298633，并已完成。 03結(jié)果 2018年4月4日至2021年11月15日間，對(duì)3879對(duì)夫婦進(jìn)行了篩查，其中2387對(duì)（61.5%）夫婦符合納入標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)分配（1184對(duì)[49.6%]為ICSI組，1203對(duì)[50.4%]為常規(guī)IVF組）。排除不符合條件、重復(fù)隨機(jī)和退出的夫婦后，ICSI組有1154對(duì)（97.5%）夫婦、常規(guī)IVF組1175對(duì)（97.7%）夫婦納入初步分析。ICSI組390對(duì)（33.8%）夫婦和常規(guī)IVF組430對(duì)（36.6%）夫婦在首次胚胎移植后出現(xiàn)活產(chǎn)（調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比[RR]0.92[95%CI 0.83-1.03]；p=0.16）。與常規(guī)IVF相比，ICSI組在第3天的可利用胚胎較少，著床率較低。累積妊娠的事后分析顯示，ICSI組12個(gè)月內(nèi)胚胎移植累積活產(chǎn)率低于常規(guī)IVF組（514[44.5%] vs 598[50.9%]。ICSI組報(bào)告了2例（0.2%）新生兒死亡，常規(guī)IVF組報(bào)告了1例（0.1%）新生兒死亡。 04結(jié)論 在非嚴(yán)重男性因素不孕癥的夫婦中，與常規(guī)IVF相比，ICSI并沒有提高活產(chǎn)率。鑒于ICSI是一種侵入性手術(shù)，增加額外的成本、增加后代健康潛在風(fēng)險(xiǎn)，不建議在該人群中常規(guī)使用。 二、研究點(diǎn)評(píng)與感悟 王媛媛 研究員 專家點(diǎn)評(píng) 隨著卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)（ICSI）的成熟，因ICSI的受精率高，防止IVF完全受精失敗，增加可利用的胚胎數(shù)量，從而增加活產(chǎn)率，目前ICSI的使用占全球體外受精周期的近三分之二，甚至達(dá)到100%。由于ICSI技術(shù)是侵入性技術(shù)，可能對(duì)卵子、胚胎造成損傷，ICSI技術(shù)這種擴(kuò)大適應(yīng)證使用的安全性和有效率，引起大家普遍關(guān)注。北京大學(xué)第三醫(yī)院的喬杰院士團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)中國生殖醫(yī)學(xué)中心同仁，開展了這項(xiàng)“非嚴(yán)重男性因素不孕癥夫婦行ICSI與常規(guī)IVF 的比較：一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，歷時(shí)五年，通過大樣本的研究證實(shí)，與常規(guī)IVF相比，ICSI沒有提高非嚴(yán)重男性因素不孕癥的夫婦的活產(chǎn)率。可見，為了未來子代的健康，要嚴(yán)格掌握ICSI技術(shù)的適應(yīng)證。 臨床研究感悟 王媛媛教授為本文點(diǎn)評(píng)，并分享了自己在做臨床研究時(shí)的一些體會(huì)和感悟。 首先，開展臨床研究最重要的是需要一個(gè)團(tuán)隊(duì)和平臺(tái)。本研究是一個(gè)多中心的臨床研究，是以北醫(yī)三院國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心為基礎(chǔ)而開展的，覆蓋了8個(gè)省份、10家生殖醫(yī)學(xué)中心，需要大量人力物力。國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心建立的臨床大數(shù)據(jù)平臺(tái)，可以支撐醫(yī)生、各個(gè)PI去開展個(gè)性的隊(duì)列研究、多中心RCT研究或者流行病學(xué)調(diào)查研究。北醫(yī)三院組建的“生殖-婦產(chǎn)-兒科”學(xué)科群的概念，進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合，共同協(xié)作來做研究。另外，重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的生物樣本庫提供了非常好的樣本保存和檢測。這些平臺(tái)都是婦產(chǎn)生殖的前輩們，一步一步建立起來的，幾十年如一日、一點(diǎn)一點(diǎn)打造出來的，這為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。 其次，開展研究最關(guān)鍵的是如何選擇研究思路。什么是一個(gè)好的臨床研究思路呢？它一定是一個(gè)重要的、有前途臨床相關(guān)問題。原則就是我們經(jīng)常說的first-last的原則。first原則，即它是否是全球或者國內(nèi)第一個(gè)提出來的，如果通過研究設(shè)計(jì)，能夠解決這個(gè)空白，研究結(jié)果做出來，無論是陽性，還是陰性，肯定會(huì)受到全球關(guān)注。此外，就是last原則，即解決一個(gè)爭議問題，對(duì)于非嚴(yán)重男性不孕的人群來說，到底要用ICSI還是IVF，臨床應(yīng)用上有爭議，文獻(xiàn)上也有爭議，那就基于這個(gè)爭議，設(shè)計(jì)一個(gè)嚴(yán)格的clinical trial，去解決這個(gè)爭議性的問題，為未來的臨床指南，提供高質(zhì)量的循證依據(jù)，這也是一個(gè)好的研究問題。 然后，開展臨床研究注意規(guī)避的幾個(gè)方面。第一條數(shù)據(jù)弄虛作假，這個(gè)大家肯定都知道。第二條就是在開展研究的過程當(dāng)中，使患者安全權(quán)益或健康處于風(fēng)險(xiǎn)的，比如沒有倫理批件，就已經(jīng)開展研究，或者倫理批準(zhǔn)日期之前已經(jīng)開始入組，或者沒有簽署知情同意書，或者患者實(shí)際接受有創(chuàng)操作的種類和數(shù)量明顯超過研究方案。只要研究方案有修改，必須報(bào)請(qǐng)倫理委員會(huì)，審批通過后再去做。還有，研究實(shí)施過程中發(fā)生了嚴(yán)重的方案違背，比如沒有按照研究方案進(jìn)行隨機(jī)分組，納排標(biāo)準(zhǔn)不符合，關(guān)鍵指標(biāo)的隨訪時(shí)間超時(shí)等。修改方案其實(shí)是合理的，因?yàn)樵谌魏雾?xiàng)目的執(zhí)行過程中，都有可能會(huì)發(fā)現(xiàn)實(shí)際的操作跟預(yù)期的是不符的。只要所有的方案修改都報(bào)請(qǐng)了倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，在批準(zhǔn)之后實(shí)施，是沒有任何問題的。 最后，不忘初心，苦中作樂，去發(fā)現(xiàn)美和幸福。不管是做臨床還是做科研，有的時(shí)候我們可能會(huì)很迷茫。我們?yōu)槭裁催x擇做這條路，我們做醫(yī)生的初心是什么？我們做科研的初心呢？做科研是有樂趣的，就如羅素《幸福之路》提到的，我們?cè)趺礃幽苋カ@得幸福。第一個(gè)就是生命的樂趣，是我們生而為人本身就是特別幸福的一件事情。第二個(gè)就是我們的友誼，我們的老師、同事給予的支持，在工作獲得的正能量。第三個(gè)就是我們自己去發(fā)現(xiàn)美、欣賞美、欣賞藝術(shù)的這種能力，包括讀文獻(xiàn)的時(shí)候，去欣賞這些高水平的文章，同時(shí)去欣賞研究的美。第四，做科研的時(shí)候，我們可以獲得一些純粹的知識(shí)，從這種知識(shí)的獲得上得到天然的快樂，這是做科研的人相比其他人，可以獲得幸福的第四條路。 王媛媛 研究員 北京大學(xué)第三醫(yī)院 國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，助理教授、研究員，專業(yè)領(lǐng)域：生殖健康流行病學(xué)研究方向：生殖健康流行病學(xué)調(diào)查、母子出生隊(duì)列研究、生殖系統(tǒng)疾病臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、婦產(chǎn)生殖臨床大數(shù)據(jù)分析。北京大學(xué)第三醫(yī)院國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心PI，兼任中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)環(huán)境與生育健康專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、中國婦幼保健協(xié)會(huì)輔助生殖技術(shù)監(jiān)測與評(píng)估專業(yè)委員會(huì)副秘書長。作為課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)科技部、國家自然科學(xué)基金委、國家社會(huì)科學(xué)基金、國家衛(wèi)生健康委、北京市科委、美國中華醫(yī)學(xué)會(huì)等科研項(xiàng)目，以第一作者/通訊作者在The Lancet、BMJ、Lancet Global Health、BMC Medicine、JAMA Network Open等重要學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表文章30余篇；以主編或副主編發(fā)表中文學(xué)術(shù)專著2部，參編中、英學(xué)術(shù)專著各1部。 馬帥 醫(yī)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 醫(yī)學(xué)博士，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院生殖學(xué)醫(yī)中心醫(yī)師。擅長不孕癥及婦科內(nèi)分泌相關(guān)疾病的診治。參與國自然科學(xué)基金研究2項(xiàng)，發(fā)表學(xué)術(shù)文章5篇，主編科普書《早點(diǎn)“育”見你》。

重組促卵泡激素（rFSH）是輔助生殖中控制性卵巢刺激（COS）的關(guān)鍵藥物。COS的主要目標(biāo)是安全地獲取適量卵母細(xì)胞，但由于卵巢儲(chǔ)備功能的個(gè)體差異，不同患者在接受同一劑量的rFSH的IVF/ICSI周期中表現(xiàn)出顯著不同的卵巢反應(yīng)[1]。因此，基于個(gè)體特征制定COS方案對(duì)于減少卵巢過度刺激綜合征（OHSS）等醫(yī)源性風(fēng)險(xiǎn)以及降低周期取消風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要[2]。目前預(yù)測卵巢儲(chǔ)備功能的基本指標(biāo)有竇卵泡計(jì)數(shù)、雌二醇、孕酮、抑制素B和抗苗勒氏管激素（AMH）等[3]，其中AMH是卵巢儲(chǔ)備功能的最佳生物標(biāo)志物，亦是制定促排卵方案和決定促性腺激素劑量的重要參考指標(biāo)[4-6]。 人促卵泡激素δ（rFSH-δ）是一種由人胚胎視網(wǎng)膜細(xì)胞系PER.C6表達(dá)的新型重組人促卵泡激素，Ⅰ期臨床試驗(yàn)已表明，接受等IU劑量rFSH-δ與促卵泡激素α（rFSH-α）在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效特性上存在顯著差異[7]?；诖耍芯咳藛T啟動(dòng)了Ⅱ期劑量-反應(yīng)試驗(yàn)，前瞻性地探究rFSH-δ與卵巢反應(yīng)性之間存在顯著的AMH相關(guān)性劑量-反應(yīng)關(guān)系，為臨床上制定個(gè)體化給藥方案提供了重要參考。相關(guān)研究《Follicular and endocrine dose responses according to anti-Müllerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049)》已于2015年發(fā)表在Clin Endocrinol (Oxf)上。 01研究解讀 孔娜 副主任醫(yī)師 南京鼓樓醫(yī)院 南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科副主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)第五屆倫理與管理學(xué)組委員，江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員，江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員，江蘇省婦幼保健協(xié)會(huì)輔助生殖監(jiān)測與評(píng)估分會(huì)常務(wù)委員。主要從事輔助生殖技術(shù)臨床工作，特別關(guān)注輔助生育中臨床質(zhì)量控制以及數(shù)據(jù)分析，多次赴國內(nèi)、外生殖中心學(xué)習(xí)交流并行專題講座。發(fā)表醫(yī)學(xué)論著30余篇；申請(qǐng)專利1項(xiàng)，主持和參與完成國家級(jí)課題3項(xiàng)；省部級(jí)課題2項(xiàng)。 01研究設(shè)計(jì) 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（NCT01426386）的二次分析，目的是評(píng)估不同AMH水平患者中，rFSH-δ劑量與卵泡發(fā)育和內(nèi)分泌反應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。具體研究方案設(shè)計(jì)見圖1。 圖1. 研究方案 02研究結(jié)果 1.卵泡發(fā)育 在所有患者中，COS結(jié)束時(shí)直徑≥12mm的卵泡數(shù)量與rFSH-δ存在顯著的正相關(guān)性劑量-反應(yīng)關(guān)系（圖2a）。其中，rFSH-δ卵泡直徑≥12mm的卵泡數(shù)（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）范圍為6.7±3.2～11.7±4.5，對(duì)照組rFSH-α為10.9±4.6。在AMH亞組分析中，接受等劑量的rFSH-δ，高AMH亞組患者獲卵數(shù)始終高于低AMH亞組，且rFSH-δ與卵泡發(fā)育的劑量-反應(yīng)關(guān)系更為顯著，突顯了卵巢儲(chǔ)備對(duì)獲卵數(shù)的重要影響（圖2b）。 圖2.COS結(jié)束時(shí)患者卵泡直徑≥12mm的卵泡個(gè)數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)。COS結(jié)束時(shí)卵泡直徑≥12mm的卵泡個(gè)數(shù)（a）；根據(jù)AMH水平進(jìn)行亞組分析，在COS結(jié)束時(shí)，比較不同rFSH-δ劑量下卵泡直徑≥12mm的卵泡個(gè)數(shù)（b）。P值反映了劑量-反應(yīng)關(guān)系。另以每日固定劑量rFSH-α（11μg/天）在COS結(jié)束時(shí)的卵泡直徑≥12mm的卵泡個(gè)數(shù)作為參考。 2.血清激素水平 2.1血清FSH水平 在所有患者中，COS期間血清FSH水平隨rFSH-δ劑量的增加而升高，并在COS第6天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系（圖3a）。COS結(jié)束時(shí)，rFSH-δ劑量組血清FSH水平在8.2～17.1 IU/L；rFSH-α（11 μg/天）組血清FSH水平為10.1 IU/L，與rFSH-δ（6.9μg/天）劑量組水平相當(dāng)（圖3a）。在亞組分析中，COS第6天（圖3d）及COS結(jié)束（圖3e）時(shí)，低AMH亞組和高AMH亞組的血清FSH水平與rFSH-δ均存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系，但兩組之間無明顯差異。 圖3.COS期間患者血清FSH水平（平均±標(biāo)準(zhǔn)差）。所有患者在COS期間血清FSH水平（a），插圖顯示了5個(gè)rFSH-δ劑量組在COS結(jié)束時(shí)的血清FSH水平；在不同AMH亞組中，COS第6天（b）和結(jié)束時(shí)（c）5個(gè)rFSH-δ劑量組的FSH水平。P值反映了劑量-反應(yīng)關(guān)系。另以，每日固定劑量rFSH-α（11 μg/天）在COS結(jié)束時(shí)的血清FSH水平作為參考。 2.2血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A水平 在所有患者中，COS結(jié)束時(shí)血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A等內(nèi)分泌激素水平與rFSH-δ存在顯著的正相關(guān)性劑量-反應(yīng)關(guān)系，但孕酮水平始終低于1.0 ng/mL（表1；圖4）。AMH亞組分析結(jié)果顯示，高AMH亞組患者在血清雌二醇、孕酮、抑制素B和抑制素A水平上與rFSH-δ存在顯著正相關(guān)性劑量-反應(yīng)關(guān)系，且在接受等劑量rFSH-δ（除5.2μg最低劑量組）后，高AMH亞組內(nèi)分泌激素水平上升幅度高于低AMH亞組（圖5）。 表1.rFSH-δ與rFSH-α的卵巢內(nèi)分泌反應(yīng)參數(shù) 圖4.COS期間患者血清激素水平（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）。COS期間所有患者血清雌二醇（a）、孕酮（b）、抑制素B（c）、抑制素A（d）水平，插圖顯示了5個(gè)rFSH-δ劑量組在COS結(jié)束時(shí)血清激素水平。P值反映了劑量-反應(yīng)關(guān)系。另外，每日固定劑量rFSH-α（11 μg/天）在COS結(jié)束時(shí)的血清激素水平作為參考。 圖5.不同AMH亞組中，5個(gè)rFSH-δ劑量組在COS結(jié)束時(shí)的血清激素水平（平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）。P值反映了劑量-反應(yīng)關(guān)系。 03研究結(jié)論 該研究證明了rFSH-δ日劑量在5.2-12.1μg范圍內(nèi)與卵泡發(fā)育和內(nèi)分泌反應(yīng)之間存在顯著正相關(guān)性劑量-反應(yīng)關(guān)系，且在高AMH亞組患者中尤為明顯。具體來說，隨著rFSH-δ每日給藥劑量的增加，直徑≥12mm的卵泡數(shù)量以及血清中的FSH、雌二醇、抑制素B和抑制素A水平均有增加；相較于低AMH亞組，高AMH亞組患者劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線更為陡峭，表明高AMH亞組的卵巢反應(yīng)對(duì)rFSH-δ劑量增加更為敏感。 該研究提示，在卵巢刺激過程中可根據(jù)患者的基線AMH水平來制定個(gè)體化rFSH-δ給藥方案和選擇最佳起始劑量，以優(yōu)化卵泡發(fā)育和卵巢內(nèi)分泌環(huán)境，降低周期取消風(fēng)險(xiǎn)，從而提高輔助生殖治療的成功率。 02研究分析與點(diǎn)評(píng) 靳鐳 教授 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心 學(xué)科帶頭人 婦產(chǎn)科系副主任 生殖醫(yī)學(xué)中心主任 二級(jí)教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師 第五屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)委員 中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)實(shí)驗(yàn)室學(xué)組委員 湖北省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員 國家衛(wèi)健委人類輔助生殖技術(shù)及精子庫評(píng)審專家?guī)斐蓡T 1987年同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系學(xué)習(xí)畢業(yè) 1995年獲同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科及生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)博士學(xué)位 專家點(diǎn)評(píng) 基于上一期揭示的相同IU劑量重組人促卵泡激素δ（rFSH-δ）與重組促卵泡激素α（rFSH-α）在人藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性上表現(xiàn)出的顯著差異[1]，本研究創(chuàng)新性地探索了在接受控制性超促排卵（COS）的不同AMH水平患者中以微克單位計(jì)量的rFSH-δ劑量與卵泡發(fā)育和體內(nèi)激素水平變化的劑量-反應(yīng)關(guān)系。 研究主要發(fā)現(xiàn)包括： rFSH-δ的劑量-反應(yīng)關(guān)系：本研究發(fā)現(xiàn)COS過程中≥12mm的卵泡數(shù)量與每日rFSH-δ劑量顯著正相關(guān)，這與Ishihara O[2]開展的基于AMH分層的rFSH-δ劑量-反應(yīng)研究主要結(jié)論一致，即rFSH-δ每日劑量與獲卵數(shù)之間存在顯著劑量-反應(yīng)關(guān)系。既往已有研究發(fā)現(xiàn)，COS中患者的獲卵數(shù)很大程度上取決于Gn起始劑量，COS期間調(diào)整Gn劑量效果有限[3]。因此根據(jù)AMH等卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物、既往COS用藥方案個(gè)性化制定rFSH起始劑量可能優(yōu)化COS結(jié)局。 人源rFSH-δ的效力更高：本研究發(fā)現(xiàn)相似微克劑量的rFSH-δ在COS結(jié)束時(shí)的卵泡發(fā)育和內(nèi)分泌反應(yīng)均強(qiáng)于rFSH-α，這與Ⅰ期研究的結(jié)果分析一致，推測這與rFSH-δ的唾液酸修飾更接近于人內(nèi)源性FSH、具有較低的清除率和較長的半衰期、達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度更高，提供更高的藥物效力有關(guān)[1]。 本研究的亮點(diǎn)和局限性 本研究首次證明了COS中rFSH-δ劑量與直徑≥12mm卵泡數(shù)之間存在與AMH水平相關(guān)的顯著劑量-反應(yīng)關(guān)系。研究強(qiáng)調(diào)在進(jìn)行COS時(shí)應(yīng)充分考慮患者的AMH及其他卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物，合理選擇Gn起始劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，以獲得最優(yōu)獲卵數(shù)，減少不必要的劑量調(diào)整或治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)化患者臨床結(jié)局。然而本研究僅納入了采用GnRH拮抗劑方案COS的人群，樣本量有限，對(duì)使用其它COS方案患者rFSH-δ最佳起始劑量的指導(dǎo)價(jià)值有限。 臨床研究意義 該項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步深入了解rFSH-δ的特性，明確了rFSH-δ劑量與不同卵巢儲(chǔ)備人群卵巢反應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系，為臨床醫(yī)生合理應(yīng)用rFSH-δ提供了參考，進(jìn)一步推動(dòng)在輔助生殖技術(shù)中rFSH的藥物應(yīng)用及劑量優(yōu)化。 參考文獻(xiàn)-專家點(diǎn)評(píng) [1] OLSSON H, SANDSTROM R, GRUNDEMAR L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line [J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(11): 1299-307. [2] ISHIHARA O, KLEIN B M, ARCE J C, et al. Randomized, assessor-blind, antimullerian hormone-stratified, dose-response trial in Japanese in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection patients undergoing controlled ovarian stimulation with follitropin delta [J]. Fertil Steril, 2021, 115(6): 1478-86. [3] MACKLON N S, STOUFFER R L, GIUDICE L C, et al. The science behind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilization [J]. Endocr Rev, 2006, 27(2): 170-207. 參考文獻(xiàn)-正文 [1] ROMBAUTS L. Is there a recommended maximum starting dose of FSH in IVF? [J]. J Assist Reprod Genet, 2007, 24(8): 343-9. [2] BOSCH E, NYBOE ANDERSEN A, BARRI P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Mullerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049) [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2015, 83(6): 902-12. [3] MA C, XU H, WANG H, et al. An online tool for predicting ovarian responses in unselected patients using dynamic inhibin B and basal antimullerian hormone levels [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14: 1074347. [4] XU H, ZHANG M, ZHANG H, et al. Clinical Applications of Serum Anti-Mullerian Hormone Measurements in Both Males and Females: An Update [J]. Innovation (Camb), 2021, 2(1): 100091. [5] BROER S L, VAN DISSELDORP J, BROEZE K A, et al. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach [J]. Hum Reprod Update, 2013, 19(1): 26-36. [6] NELSON S M, ANDERSON R A, BROEKMANS F J, et al. Anti-Mullerian hormone: clairvoyance or crystal clear? [J]. 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亞太地區(qū)首屆生育力保存大會(huì)（APCFP 2024）于近日在香港圓滿落幕，匯聚了全球生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂尖專家，共同探討生育力保存的前沿技術(shù)與未來趨勢。大會(huì)聚焦癌癥患者、遺傳疾病患者及延遲生育人群的生育力保存需求，通過專題演講、技術(shù)展示、實(shí)操培訓(xùn)等形式，全面覆蓋從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的各個(gè)維度。專家們深入交流，旨在提升生殖輔助技術(shù)水平，推動(dòng)生育力保存領(lǐng)域發(fā)展，為更多患者提供科學(xué)與人文并重的解決方案。 會(huì)議期間，我們有幸邀請(qǐng)到了首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院黃曉武教授，與大家分享了苗勒氏管發(fā)育異常相關(guān)不孕癥的治療方案，并與青年醫(yī)師交流了寶貴的工作經(jīng)驗(yàn)和心得感悟，為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來前沿洞見。 1.您在首屆亞太地區(qū)生育力保存大會(huì)中分享了關(guān)于“Management optionin Mullerian anomalies related infertility（苗勒氏管發(fā)育異常相關(guān)不孕的治療方案）”的精彩講座，能否請(qǐng)您為我們的醫(yī)生朋友們分享一下相關(guān)內(nèi)容？ 這次大會(huì)主要圍繞女性生育力保護(hù)問題進(jìn)行學(xué)術(shù)探討。子宮作為女性生育器官發(fā)揮著不可替代的作用。我在本次大會(huì)上分享的內(nèi)容是關(guān)于女性先天性生殖道畸形，尤其是子宮畸形合并不孕的治療措施。女性生殖道畸形有許多分類，但目前世界范圍內(nèi)廣泛接受的是1988年美國生育學(xué)會(huì)（AFS）修訂的女性生殖器官畸形分類系統(tǒng)對(duì)先天性生殖器畸形進(jìn)行分類，其中子宮畸形分成7種類型，而2021年他們提出了新的苗勒管發(fā)育異常分類系統(tǒng)中對(duì)子宮畸形的分類進(jìn)行了更新，將子宮畸形，特別是縱隔子宮、雙角子宮的分類進(jìn)一步細(xì)化，并且加入了陰道和宮頸畸形的一些內(nèi)容。此外，2013年歐洲生育協(xié)會(huì)和歐洲內(nèi)鏡協(xié)會(huì)（歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)和歐洲婦科內(nèi)鏡協(xié)，ESHRE/ESGE）針對(duì)女性生殖道先天性異常提出專家共識(shí)，對(duì)子宮畸形提出新的分類方法。該分類將“宮頸”和“陰道”的畸形與“宮體”畸形相互獨(dú)立描述，提供了多重組合的可能，分類更全面。這兩類分類方式間最大的區(qū)別：AFS包含弓形子宮，而歐洲的分類方式中取消此類畸形。另外，AFS分類方式將雙角子宮進(jìn)行區(qū)分，而ESHRE/ESGE分類方式將其合并為雙體子宮的類型。 無論哪種分類，先天性生殖道畸形都會(huì)對(duì)女性生育產(chǎn)生一定影響。子宮畸形的發(fā)生率大約為5%，而不孕患者中8%合并先天性生殖道畸形，在反復(fù)流產(chǎn)或一次流產(chǎn)史患者中占13.3%，在反復(fù)流產(chǎn)合并不孕的患者中占24.5%，即將近1/4的患者都合并先天性畸形。這些數(shù)據(jù)充分說明生殖道畸形與女性不孕密切相關(guān)。今年北三院喬杰院士團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，探究生殖道畸形對(duì)IVF助孕結(jié)局的影響。研究納入了800多例合并先天性生殖道畸形的不孕患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是融合類畸形還是雙角子宮、雙子宮畸形都會(huì)影響IVF的結(jié)局。因此，女性生殖道畸形應(yīng)該被作為一個(gè)需要干預(yù)的問題，以改善女性的生育結(jié)局。 那么我們究竟能做些什么呢？首先針對(duì)最常見的生殖道畸形：縱隔子宮，目前微創(chuàng)手術(shù)可以取得較好的療效。根據(jù)臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)去除縱隔后的女性可明顯改善生育預(yù)后，特別是反復(fù)種植失敗或反復(fù)流產(chǎn)的患者，活產(chǎn)率能達(dá)到80%以上。雖然，唯一一項(xiàng)RCT認(rèn)為，期待治療與手術(shù)切除縱隔對(duì)改善生育結(jié)局無差別，但該項(xiàng)研究存在樣本量較少的缺陷。在臨床實(shí)踐中，處理反復(fù)種植失敗或反復(fù)流產(chǎn)的患者仍推薦選擇切除縱隔的方式改善生育結(jié)局。手術(shù)方式上多采用宮腔鏡下的子宮縱隔分離切開術(shù)。針對(duì)一些短小的縱隔可以在門診手術(shù)室進(jìn)行超聲引導(dǎo)下微創(chuàng)手術(shù)，如：微型剪、5mm電切徑的針狀雙極等；而寬大的縱隔建議使用等離子雙極分離，在分離同時(shí)可以達(dá)到較好的止血效果。為了保證手術(shù)安全性，超聲引導(dǎo)或腹腔鏡監(jiān)護(hù)是非常必要的，可以減少穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)保證縱隔完整切除，減少二次手術(shù)的機(jī)會(huì)。當(dāng)殘留縱隔長度＞1cm時(shí)，仍可能對(duì)生育結(jié)局產(chǎn)生不良影響。此外，應(yīng)該重視術(shù)后預(yù)防粘連，術(shù)后4-8周進(jìn)行再次宮腔鏡探查十分重要；若發(fā)現(xiàn)一些細(xì)小粘連可以術(shù)中去除。同時(shí)，自交連透明質(zhì)酸鈉凝膠、宮腔支架的應(yīng)用也可以有效減少術(shù)后粘連。 第二類是T型子宮。這類畸形最初源自于胎兒期在宮內(nèi)受DES（己烯雌酚）暴露可引起子宮肌層形成收縮帶樣發(fā)育異常，其特點(diǎn)：子宮兩側(cè)壁增厚且內(nèi)聚，導(dǎo)致宮腔非常狹小，在造影檢查中宮腔呈T形改變，70年代后FDA禁止使用DES保胎后，該疾病發(fā)生率減少；然而在不孕女性中，尤其反復(fù)流產(chǎn)和反復(fù)種植失敗女性中T型子宮較為常見。這類患者往往在排除其他不孕原因后，結(jié)合MRI和三維超聲的檢查結(jié)果后被發(fā)現(xiàn)。這類子宮畸形可以進(jìn)行宮腔鏡下宮腔成型術(shù)，利用剪刀或雙極電針進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，將子宮兩側(cè)壁打開。由于子宮內(nèi)膜修復(fù)時(shí)間較短，一般2個(gè)月左右內(nèi)膜可完全修復(fù)，之后患者可以開始妊娠?，F(xiàn)有Meta分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過微創(chuàng)手術(shù)后T型子宮患者的生育結(jié)局能明顯獲得改善。 其他特殊類型的生殖道畸形也與生育結(jié)局相關(guān)。針對(duì)斜隔子宮（Rober’s子宮）同樣可以在超聲或腹腔鏡監(jiān)護(hù)下打開隔板，恢復(fù)宮腔形態(tài)，以促進(jìn)生育。單角子宮合并反復(fù)流產(chǎn)，排除其他引起流產(chǎn)的原因后，可以嘗試宮腔鏡下子宮成型（擴(kuò)容）手術(shù)改善生殖預(yù)后。對(duì)于雙角子宮和雙子宮體的患者，在除外其他不孕原因、反復(fù)種植失敗原因或者反復(fù)流產(chǎn)原因之后，嘗試進(jìn)行腹腔鏡下的Strassman子宮矯形術(shù)。該手術(shù)方式來源于開腹子宮矯形術(shù)（Strassman Metroplasty），將兩個(gè)宮腔縱向打開后，再橫向縫合，將子宮融合在一起。這類患者的生育結(jié)局也可以獲得較好的改善，并且可以與開腹手術(shù)相媲美。腹腔鏡手術(shù)能更好的達(dá)到微創(chuàng)的目的，而采用宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)能更加快捷、精準(zhǔn)。 所有子宮成型手術(shù)的前提在于初始診斷，在現(xiàn)有三維超聲和盆腔核磁MRI診斷工具的協(xié)助下，可以有效增加術(shù)前診斷和評(píng)估的準(zhǔn)確性，而規(guī)范化的宮腹腔鏡手術(shù)技術(shù)可以更好的提高患者的生殖預(yù)后。 2.您在生殖外科領(lǐng)域深耕多年，積累了豐富的工作經(jīng)驗(yàn)。能否請(qǐng)您與廣大青年醫(yī)師分享一下您的寶貴經(jīng)驗(yàn)和心得感悟? 隨著在生殖外科領(lǐng)域的工作積累，我們確實(shí)也收獲了許多感悟。一開始，我們主要關(guān)注子宮疾病對(duì)女性不孕的影響，期待她們?cè)诨謴?fù)正常宮腔形態(tài)后獲得生育結(jié)局的改善。然而，對(duì)于生殖外科醫(yī)生而言，只關(guān)注宮腔問題是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，同時(shí)需要關(guān)注不孕的其他問題，如：盆腔疾病、輸卵管因素，以及排卵障礙等問題。首先，作為生殖外科醫(yī)生，手術(shù)技術(shù)方面不僅要求具有規(guī)范化的培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)，專業(yè)方面還要覆蓋生殖內(nèi)分泌的知識(shí)，兩者結(jié)合起來才能給患者提供一個(gè)最好的治療方案。我們掌握手術(shù)技能之外，還需要關(guān)注預(yù)后，結(jié)合年齡、卵巢儲(chǔ)備功能等條件，綜合指導(dǎo)患者選擇最合適的妊娠方式更為重要。第二，作為生殖外科醫(yī)生，一定要跟患者進(jìn)行充分交流和溝通。患者往往處于過度焦慮、急躁的狀態(tài)，年輕的醫(yī)生必須要保持耐心，傾聽患者的需求，不僅可以讓患者的情緒得到釋放，而且良好的溝通和交流是保證滿意的診療結(jié)局的前提。讓患者感到溫暖，才是我們醫(yī)生提供的更好的幫助。 專家簡介 黃曉武 教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院 首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院宮腔鏡診治中心主任，教授、博士生導(dǎo)師 北京醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)青年委員 亞太生殖協(xié)會(huì)(Aspire)生殖外科學(xué)組組長(Chairperson) 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)婦科微創(chuàng)委員會(huì)宮腔鏡工作組副組長 中國婦幼保健協(xié)會(huì)宮內(nèi)疾病防治委員會(huì)副主任委員 中國婦幼保健協(xié)會(huì)婦幼微創(chuàng)分會(huì)宮腔鏡學(xué)組副組長兼秘書 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)、生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)常委 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、生殖外科學(xué)組委員

隨著輔助生殖技術(shù)（ART）的飛速發(fā)展，如何制定合理、安全、高效的誘導(dǎo)排卵方案，是試管嬰兒治療過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。自拮抗劑方案應(yīng)用以來，因其具有的促排卵周期短、促性腺激素（Gn）用量少、溫和友好等優(yōu)點(diǎn)而受到歡迎，用于卵巢高反應(yīng)和低反應(yīng)患者。近年來，隨著拮抗劑方案在理論及應(yīng)用方面的日趨成熟，在正常反應(yīng)人群中的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注。 本期大咖訪談欄目，我們有幸邀請(qǐng)到了中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的譚季春教授，譚教授深入探討了拮抗劑方案在輔助生殖助孕中應(yīng)用的優(yōu)勢，詳細(xì)剖析了正常反應(yīng)人群使用拮抗劑方案的關(guān)鍵及拮抗劑的添加時(shí)機(jī)等問題，為臨床實(shí)踐提供了寶貴指導(dǎo)。 1.拮抗劑方案作為體外助孕中重要的促排卵方案之一，臨床應(yīng)用越來越廣泛。您認(rèn)為正常反應(yīng)人群與激動(dòng)劑長方案相比，拮抗劑方案有哪些優(yōu)勢？ 近年，拮抗劑方案在輔助生殖助孕中的應(yīng)用確實(shí)越來越受到關(guān)注，在臨床應(yīng)用及患者中的接受度越來越高。在使用拮抗劑方案促排卵過程中有許多優(yōu)點(diǎn)，如拮抗劑方案促排卵周期時(shí)間更短，一般促排卵的時(shí)間為8-10天，即可以扳機(jī)取卵，這是拮抗劑方案促排卵的一個(gè)顯著優(yōu)勢。其次，拮抗劑方案也不需要提前進(jìn)行預(yù)處理，患者在月經(jīng)見血的2-3天開始，進(jìn)行抽血進(jìn)行基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平的檢測及基礎(chǔ)竇卵泡的測定后就可以啟動(dòng)周期，這與激動(dòng)劑長方案不同。激動(dòng)劑方案需要在黃體期進(jìn)行降調(diào)節(jié)，通常降調(diào)14天，延長了治療的整體時(shí)間；且激動(dòng)劑長方案為達(dá)到降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)，需要來院抽血化驗(yàn)，增加了患者在治療期間的心理壓力和不便，在患者的依從性方面與拮抗劑方案相比可能會(huì)更差。其次，拮抗劑方案在控制LH峰方面可能效果更好，因?yàn)檗卓箘┓桨覆粫?huì)過深的抑制LH峰，因此有效的減少了促排卵使用的藥物，且降低了OHSS的發(fā)生率。OHSS是促排卵治療中的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其在高反應(yīng)人群中更為常見。使用拮抗劑方案，不僅可以降低高反應(yīng)患者的OHSS風(fēng)險(xiǎn)，在正常反應(yīng)人群中也能提供更好的安全保障，確保治療的安全性。并且拮抗劑方案由于不需要長時(shí)間的降調(diào)節(jié)，相對(duì)減少了促性腺激素的使用量。這不僅在一定程度上降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還減少了促性腺激素帶來的潛在副反應(yīng)，OHSS發(fā)生率更低，整體上患者的體驗(yàn)性更好。因此，拮抗劑方案憑借其治療周期短、安全性高以、藥物使用少，更為經(jīng)濟(jì)高效的特點(diǎn)，已被廣大臨床醫(yī)生及患者所接受。拮抗劑方案在治療效果和患者體驗(yàn)的情況下更具優(yōu)勢。 2.在正常反應(yīng)人群使用拮抗劑方案進(jìn)行促排卵時(shí)，您認(rèn)為有哪些需要特別注意的方面？ 在正常反應(yīng)人群中使用拮抗劑方案促排卵時(shí)，有幾個(gè)關(guān)鍵方面需要特別注意，以確保治療的安全性和有效性。 1、每個(gè)患者的卵巢反應(yīng)不同，因此促性腺激素（Gn）的劑量應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，以確保足夠的卵泡發(fā)育而沒有卵巢過度刺激的發(fā)生。研究表明，獲得15個(gè)左右的卵子時(shí)，活產(chǎn)率最高。因此，在治療中應(yīng)力求達(dá)到這一目標(biāo)，既要避免促性腺激素使用不足導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良，也就是醫(yī)源性低反應(yīng)，也要防止過度使用引發(fā)卵巢過度刺激并發(fā)癥。 2、在使用拮抗劑時(shí)在正常反應(yīng)人群拮抗劑方案使用時(shí)，既要避免過度抑制LH，導(dǎo)致卵泡發(fā)育受阻，也要避免抑制不充分，導(dǎo)致LH峰提前出現(xiàn)，從而影響治療結(jié)局。 3.在正常反應(yīng)人群拮抗劑方案中，如何平衡LH的適度抑制與促排卵的效果？ 促排卵過程中由于多個(gè)卵泡的同時(shí)發(fā)育可能會(huì)出現(xiàn)內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)。這種內(nèi)源性LH峰可能會(huì)引發(fā)卵泡過早黃素化，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，最終可能導(dǎo)致臨床妊娠率下降和流產(chǎn)率增高。GnRH拮抗劑的應(yīng)用正是為了抑制這種內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)，避免在卵泡尚未完全成熟時(shí)發(fā)生提前排卵。然而，在拮抗劑方案中，拮抗劑的添加時(shí)機(jī)至關(guān)重要。過早添加拮抗劑可能會(huì)過度抑制LH，從而影響卵泡發(fā)育和黃體功能；而過晚添加則可能未能有效阻止內(nèi)源性LH峰的出現(xiàn)。因此，精準(zhǔn)把握拮抗劑的添加時(shí)機(jī)，是確保試管嬰兒治療成功的關(guān)鍵。促排卵過程中，我們會(huì)根據(jù)患者的個(gè)體化反應(yīng)，通過監(jiān)測雌激素水平、卵泡發(fā)育情況等，來調(diào)整拮抗劑的使用時(shí)機(jī)，確保LH抑制在適度范圍內(nèi)，從而保持促排卵效果與內(nèi)源性LH峰抑制之間的關(guān)系的平衡。通常拮抗劑方案分靈活方案及固定方案，在促排卵的第5至第7天開始加入拮抗劑，也可以靈活根據(jù)卵泡的發(fā)育情況和LH水平靈活調(diào)整，在卵泡達(dá)到14毫米左右或LH水平接近10 IU/L時(shí)進(jìn)行拮抗劑的添加。 4.在使用拮抗劑方案選擇拮抗劑時(shí)，您會(huì)考慮哪些方面？ 選擇拮抗劑藥物種類時(shí)，可能會(huì)考慮拮抗劑的安全性、藥效、半衰期、患者對(duì)藥物的反應(yīng)性等，根據(jù)不同患者差異進(jìn)行綜合選擇。目前我們常用的拮抗劑有兩種，一個(gè)是西曲瑞克，一個(gè)是加尼瑞克。兩者相比，加尼瑞克可能作用效果更好。首先，加尼瑞克作用效果更快，生物利用度更高，抑制效果也更為平穩(wěn)。當(dāng)然西曲瑞克也有其優(yōu)點(diǎn)，作用時(shí)間可能更長。因此具體藥物的選擇及臨床應(yīng)用應(yīng)考慮患者依從性及醫(yī)務(wù)人員的經(jīng)驗(yàn)等方面進(jìn)行綜合選擇。 專家簡介 譚季春 教授 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)博士、遺傳學(xué)博士后，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心主任 、遼寧省生殖障礙疾病與生育力重塑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。國際率先開展經(jīng)血源間充質(zhì)干細(xì)胞治療生殖功能障礙性疾病，長期致力于難治性不孕癥、卵巢及子宮內(nèi)膜功能障礙疾病發(fā)病及治療、輔助生殖技術(shù)及干細(xì)胞重塑生育力的臨床與基礎(chǔ)研究。 累計(jì)主持及參與國家級(jí)及省部級(jí)課題20項(xiàng)，作為第一/通訊作者發(fā)表論文100余篇，其中SCI論文58篇，授權(quán)發(fā)明專利6項(xiàng)。獲得2022年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)、省市科技進(jìn)步獎(jiǎng)6項(xiàng)，省市自然科學(xué)學(xué)術(shù)成果獎(jiǎng)2項(xiàng)，參編教材11部。 學(xué)術(shù)任職： 國家輔助生殖技術(shù)與人類精子庫評(píng)審專家 遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員 遼寧省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會(huì)委員會(huì)常務(wù)委員 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)組副組長及臨床循證研究學(xué)組委員 中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)臨床學(xué)組委員 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生育力保護(hù)分會(huì)副主任委員 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員 中國婦幼健康研究會(huì)生殖免疫學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)常務(wù)委員 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)第三屆委員會(huì)常務(wù)委員 中國婦幼保健協(xié)會(huì)輔助生殖技術(shù)監(jiān)測與評(píng)估專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員 中國婦幼保健協(xié)會(huì)生育保健分會(huì)常委 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)生殖健康分會(huì)不孕不育防治專業(yè)學(xué)組委員 《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》《山東大學(xué)學(xué)報(bào)》《Human Reproduction update》中文版及《Human Reproduction》中文特刊等編委

亞太地區(qū)首屆生育力保存大會(huì)（APCFP 2024）于近日在香港圓滿落幕，匯聚了全球生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂尖專家，共同探討生育力保存的前沿技術(shù)與未來趨勢。大會(huì)聚焦癌癥患者、遺傳疾病患者及延遲生育人群的生育力保存需求，通過專題演講、技術(shù)展示、實(shí)操培訓(xùn)等形式，全面覆蓋從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的各個(gè)維度。專家們深入交流，旨在提升生殖輔助技術(shù)水平，推動(dòng)生育力保存領(lǐng)域發(fā)展，為更多患者提供科學(xué)與人文并重的解決方案。 會(huì)議期間，我們有幸邀請(qǐng)到了大會(huì)主席、香港中文大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系副教授鐘佩樺醫(yī)生，與大家分享了本次大會(huì)的精彩內(nèi)容，并探討了生育力保存的認(rèn)證現(xiàn)狀、止血生物膠Floseal與電凝術(shù)對(duì)卵巢功能的影響以及超聲陰道下手動(dòng)真空抽吸術(shù)在早期流產(chǎn)治療中的優(yōu)勢，為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來前沿洞見。 1、本次大會(huì)作為首屆亞太地區(qū)生育力保存的學(xué)術(shù)大會(huì)，備受國際生殖醫(yī)生關(guān)注。請(qǐng)您介紹一下本次大會(huì)有哪些精彩內(nèi)容？ 感謝您對(duì)本次首屆亞太地區(qū)生育力保存大會(huì)（APCFP 2024）的詳細(xì)介紹。這次大會(huì)確實(shí)備受國際生殖醫(yī)生的關(guān)注，匯聚了來自亞太地區(qū)乃至全球的頂尖專家，為生育力保存領(lǐng)域帶來了一次難得的學(xué)術(shù)交流盛會(huì)。 我總結(jié)幾點(diǎn)這次大會(huì)的亮點(diǎn)： 1.聚焦生育力保存的多個(gè)熱點(diǎn)議題：從癌癥患者、遺傳疾病患者到延遲生育人群，全面解決他們的生育力保存需求。 2.邀請(qǐng)了中國、亞太乃至全球頂尖的生殖醫(yī)學(xué)專家：包括各大學(xué)和醫(yī)學(xué)會(huì)的主委、主席等權(quán)威人士，帶來最新的學(xué)術(shù)進(jìn)展。 3.設(shè)置了IVF實(shí)驗(yàn)室技術(shù)操作培訓(xùn)：旨在與同行們探討如何提高生殖輔助技術(shù)的水平，這對(duì)提升整個(gè)領(lǐng)域水準(zhǔn)非常重要。 4.全面涵蓋生育力保存的各個(gè)維度：從基礎(chǔ)研究到臨床實(shí)踐，涵蓋癌癥學(xué)、遺傳學(xué)、生殖內(nèi)分泌等多個(gè)學(xué)科，為參會(huì)者帶來全方位的學(xué)術(shù)盛宴。 我相信通過這次大會(huì)，生育力保存領(lǐng)域的專家們一定能夠就最新進(jìn)展展開深入的交流與探討，共同推動(dòng)這一領(lǐng)域的不斷進(jìn)步，造福更多備受生育困擾的患者。 2.?？漆t(yī)生及大眾對(duì)生育力保存的認(rèn)證現(xiàn)狀如何？作為生殖醫(yī)生，有哪些有意義的事情可以做？ 作為輔助生育技術(shù)中心副所長，我一直致力于保存生殖能力相關(guān)的研究。我在這領(lǐng)域上亦發(fā)表過多篇國際性文獻(xiàn)。 生育力保存認(rèn)知和服務(wù)提供的現(xiàn)狀： 1.研究顯示，許多醫(yī)生沒有主動(dòng)向患者提及生育力保存的選擇，主要原因包括時(shí)間緊迫、預(yù)后不明朗等。這意味著需要進(jìn)一步提高醫(yī)生的意識(shí)和病人教育。 2.公眾對(duì)生育力保存的認(rèn)知仍然有限，特別是華人群體，但整體支持度較高，需要加強(qiáng)推廣和宣傳。 3.專門的生育力保存中心： 醫(yī)生普遍認(rèn)為應(yīng)該設(shè)立專門的生育力保存中心，作為公共服務(wù)來提供。這有助于整合資源，提升服務(wù)水平。 4.教育和培訓(xùn)： 醫(yī)學(xué)生對(duì)生育力保存知識(shí)和技能的掌握有限，需要在教育和培訓(xùn)層面加強(qiáng)。通過學(xué)術(shù)會(huì)議等方式提升醫(yī)生和公眾的認(rèn)識(shí)，這是非常好的做法。 作為生殖醫(yī)學(xué)專家，我覺得可以在以下幾個(gè)方面著手： 1.倡導(dǎo)建立專門的生育力保存中心，爭取政府和公共醫(yī)療系統(tǒng)的支持。 2.積極參與醫(yī)生和公眾的教育培訓(xùn)，提高對(duì)生育力保存重要性的認(rèn)知。 3.優(yōu)化轉(zhuǎn)介機(jī)制，簡化患者獲取生育力保存服務(wù)的流程。 4.探索經(jīng)濟(jì)資助方案，降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 5.持續(xù)開展相關(guān)的臨床研究，為政策決策提供依據(jù)。 3.為什么相比雙極電凝術(shù)，使用止血生物膠（Floseal）對(duì)受影響卵巢的原始濾泡計(jì)數(shù)（FSH）增加幅度較大？請(qǐng)談一談在您的研究中，比較雙極電凝和止血?jiǎng)┑姆椒▽?duì)患者術(shù)后卵巢功能影響的結(jié)果。 非常感謝您提出這個(gè)很有意義的問題。我們的研究探討了在卵巢內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)中，使用止血?jiǎng)┡c雙極電凝對(duì)患者術(shù)后卵巢功能的影響。 研究結(jié)果表明： 採用雙極電凝技術(shù)進(jìn)行手術(shù)，由于會(huì)導(dǎo)致較大范圍的卵巢組織損傷，因此對(duì)患者術(shù)后卵巢功能恢復(fù)造成一定不利影響。 而使用止血?jiǎng)┳鳛槭中g(shù)輔助措施，則能最大限度減少卵巢組織的損傷，有利于患者術(shù)后卵巢功能的恢復(fù)。我們的數(shù)據(jù)顯示， 止血生物膠劑（Floseal）介入組受影響卵巢在術(shù)后3個(gè)月原始濾泡計(jì)數(shù)（AFC）的增加（+2.36±0.37）顯著高于電凝對(duì)照組（+1.08±0.36）（P=0.013）。原始濾泡計(jì)數(shù)（AFC）明顯增加這種差異在止血生物膠劑（Floseal） 組術(shù)后1年時(shí)仍然存在（P=0.024）。子宮內(nèi)膜異位癥本身就會(huì)降低周圍卵巢組織的濾泡密度。而使用止血?jiǎng)┠茉谧畲蟪潭壬蠝p少手術(shù)對(duì)剩馀卵巢組織的額外損傷，從而有利于患者術(shù)后卵巢功能的恢復(fù)。 總的來說，我們的研究表明，在進(jìn)行卵巢內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)時(shí)，使用止血?jiǎng)┛梢愿玫乇Ｗo(hù)患者的卵巢功能，相比之下雙極電凝術(shù)可能會(huì)對(duì)卵巢造成更大的損傷。這為臨床手術(shù)方案的選擇提供了有價(jià)值的參考依據(jù)。 4.對(duì)比傳統(tǒng)刮宮術(shù)，超聲陰道下手動(dòng)真空抽吸術(shù)對(duì)治療早期流產(chǎn)患者的優(yōu)勢有哪些？ 使用超聲波引導(dǎo)式手動(dòng)真空抽吸術(shù)（USG-MVA）相比傳統(tǒng)電動(dòng)真空吸引術(shù)（EVA）治療早期流產(chǎn)，具有以下幾方面優(yōu)勢： 降低子宮內(nèi)膜粘連（IUA）的發(fā)生率： 您的研究發(fā)現(xiàn)，USG-MVA組的IUA發(fā)生率為19%，明顯低于EVA組的32%。這表明USG-MVA可以更好地保護(hù)子宮內(nèi)膜基底層，降低子宮內(nèi)膜粘連的風(fēng)險(xiǎn)。 避免全身麻醉： USG-MVA只需要局部麻醉，而不需要全身麻醉。這可以減少患者承擔(dān)的麻醉風(fēng)險(xiǎn)，并縮短手術(shù)恢復(fù)時(shí)間。 避免使用電動(dòng)抽吸儀器： USG-MVA使用手動(dòng)真空抽吸注射器，無需依賴電動(dòng)機(jī)器。這樣可以減少機(jī)械損害子宮的風(fēng)險(xiǎn)。 有助于原因分析： USG-MVA可以在抽取流產(chǎn)組織的同時(shí)進(jìn)行基因檢測，這對(duì)于慣性流產(chǎn)患者診斷原因很有幫助。 總之，USG-MVA在降低子宮內(nèi)膜損害、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和恢復(fù)時(shí)間等方面，顯示出較EVA更多的優(yōu)點(diǎn)。這對(duì)于希望維護(hù)子宮健康，并尋找流產(chǎn)原因的早期流產(chǎn)患者來說，是一個(gè)更加理想的治療選擇。 專家簡介 鐘佩樺 醫(yī)生 香港中文大學(xué) 鐘佩樺醫(yī)生畢業(yè)于香港中文大學(xué)，獲得內(nèi)外全科醫(yī)學(xué)士學(xué)位，隨后在沙田威爾斯親王醫(yī)院接受婦產(chǎn)科專業(yè)培訓(xùn)。2013年，鐘醫(yī)生成為香港婦產(chǎn)科學(xué)院及香港醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)院（婦產(chǎn)科）的院士。她對(duì)生殖醫(yī)學(xué)抱有深厚興趣，并于2016年初完成了生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)訓(xùn)練和2023年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)院榮授院士。 目前，鐘醫(yī)生擔(dān)任香港中文大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系副教授、威爾斯親王醫(yī)院名譽(yù)副顧問醫(yī)生、香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院輔助生育技術(shù)中心副所長及植入前遺傳學(xué)診斷中心副所長、香港中文大學(xué)醫(yī)院輔助生育技術(shù)中心主管及顧問醫(yī)生等職。她的臨床研究涵蓋生育力保存、生殖手術(shù)、子宮內(nèi)膜異位癥及多囊卵巢綜合征等領(lǐng)域，已發(fā)表100多篇國際文獻(xiàn)及5本書籍章節(jié)。作為首席及共同研究員，鐘醫(yī)生成功申請(qǐng)了多項(xiàng)內(nèi)外部學(xué)術(shù)研究基金，包括2019年優(yōu)配研究金、2017-2020年醫(yī)療衛(wèi)生研究基金、2020年直接資助計(jì)劃及2014、2018、2019年香港婦產(chǎn)科信托基金。 鐘佩樺醫(yī)生先后榮獲2018年度香港醫(yī)學(xué)專科學(xué)院「杰出青年獎(jiǎng)」、2017-2018年度香港中文大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系「英杰婦產(chǎn)科卓越獎(jiǎng)及最佳教師」以及2020年度香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院「杰出老師獎(jiǎng)」。同時(shí)擔(dān)任香港婦產(chǎn)科學(xué)院委員會(huì)成員及?？莆瘑T會(huì)主席，以及香港生殖醫(yī)學(xué)會(huì)主席。此外，鐘醫(yī)生還被委任為Asia Pacific Initiative on Reproduction（ASPIRE）的當(dāng)?shù)卮怼? 癌癥治療的顯著進(jìn)展提高了年輕患者的生存率，卻可能對(duì)他們的生育能力造成不可逆的影響。鐘醫(yī)生致力于在患者接受可能損害生殖腺的治療前，幫助他們保存生育能力。因此，她目前在威爾斯親王醫(yī)院主要專注于生育力保存的臨床治療和研究。

子宮內(nèi)膜異常增生對(duì)女性生育力影響深遠(yuǎn)。子宮內(nèi)膜的異常增生，不僅導(dǎo)致女性月經(jīng)不調(diào)、不孕，還可能在特定條件下演化為子宮內(nèi)膜癌。針對(duì)有生育需求的患者，藥物治療后應(yīng)積極助孕，尤其是采用輔助生殖技術(shù)，如IVF，以提高妊娠率。 本期大咖訪談欄目，我們有幸邀請(qǐng)到了徐州市中心醫(yī)院的曹義娟教授，曹教授分享了多種提升子宮內(nèi)膜厚度和容受性的治療方法，并詳細(xì)探討了子宮內(nèi)膜增生癥的藥物治療對(duì)IVF助孕患者的影響，以及針對(duì)有生育要求的患者的綜合治療和管理策略，為臨床實(shí)踐提供了寶貴指導(dǎo)。 1.請(qǐng)簡單介紹子宮內(nèi)膜異常增生對(duì)女性生育力的影響。 子宮內(nèi)膜是覆蓋于宮腔表面的一層上皮組織，正常情況下隨著卵巢規(guī)律性排卵的激素變化而發(fā)生周期性的增殖、分泌和脫落，最終形成月經(jīng)周期。當(dāng)子宮內(nèi)膜長期受雌激素刺激、缺少孕激素拮抗，子宮內(nèi)膜細(xì)胞持續(xù)增殖，最終發(fā)生子宮內(nèi)膜過度增生，導(dǎo)致女性月經(jīng)不調(diào)、不孕。當(dāng)多囊卵巢綜合征、肥胖、糖尿病等高危因素持續(xù)存在，有生育要求的患者等待自然妊娠時(shí)，增生可能再次復(fù)發(fā)，延長患者不孕癥時(shí)間。2014年WHO按病理分類，將子宮內(nèi)膜增生分為：子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生（EH）和子宮內(nèi)膜不典型增生（AH）。EH會(huì)顯著降低患者的生育力，建議逆轉(zhuǎn)內(nèi)膜后積極備孕；AH存在異型性細(xì)胞，是發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的高危風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)沒有生育要求的患者，指南建議首選全子宮切除；而有生育要求的AH及早期子宮內(nèi)膜癌患者即使經(jīng)藥物治療達(dá)到完全緩解，治療過程中反復(fù)宮腔探查，易伴發(fā)子宮內(nèi)膜炎、盆腔結(jié)締組織炎、宮腔粘連、薄型子宮內(nèi)膜、宮頸管粘連等并發(fā)癥，影響受精、胚胎著床，引起流產(chǎn)、異位妊娠等妊娠不良結(jié)局。 2.目前關(guān)于子宮內(nèi)膜增生癥藥物治療對(duì)IVF助孕患者妊娠結(jié)局的影響如何？ 近年來，越來越多的國內(nèi)外專家意識(shí)到對(duì)非手術(shù)切除的子宮內(nèi)膜增生患者進(jìn)行長期、綜合、個(gè)體化的管理對(duì)于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)、避免惡性進(jìn)展、保護(hù)生育力、改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。2017年《中國子宮內(nèi)膜增生診療共識(shí)》建議對(duì)有生育要求的子宮內(nèi)膜增生異?；颊呓?jīng)孕激素治療逆轉(zhuǎn)內(nèi)膜后應(yīng)積極助孕。由于子宮內(nèi)膜增生異?；颊叱：喜⑴怕颜系K、肥胖等內(nèi)分泌異常因素，患者在內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)等待自然妊娠時(shí)，內(nèi)膜病變易復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜不典型增生患者在ART助孕后臨床妊娠率、活產(chǎn)率均高于自然妊娠。因此，2022年8月《中國內(nèi)膜增生管理指南》提出，有生育要求的AH患者在內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后推薦選擇輔助生殖技術(shù)助孕治療。 子宮內(nèi)膜增生藥物治療后患者妊娠結(jié)局的影響因素包括：妊娠年齡、內(nèi)膜病變是否復(fù)發(fā)、排卵期子宮內(nèi)膜厚度。由于子宮內(nèi)膜增生癥的患者多采用口服醋酸甲羥孕酮（MPA）治療，該藥可引起子宮內(nèi)膜的組織學(xué)變化，包括腺體與基質(zhì)的比率降低、腺體細(xì)胞數(shù)量減少、基質(zhì)蛻膜化和有絲分裂減少，可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮和變薄。在藥物治療結(jié)束后，子宮內(nèi)膜組織功能恢復(fù)可能需要相當(dāng)長的時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜增生內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)后進(jìn)行IVF或ICSI助孕患者的子宮內(nèi)膜較管性因素對(duì)照組薄，并且AH患者較EH患者的子宮內(nèi)膜更薄。另外，不同病理類型的子宮內(nèi)膜增生對(duì)IVF/ICSI助孕妊娠結(jié)局，包括臨床妊娠率、生化流產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率、每周期活產(chǎn)率及新生兒出生體質(zhì)量均無影響。 3.針對(duì)有生育要求的子宮內(nèi)膜增生患者如何治療和管理？ 首先，針對(duì)有生育計(jì)劃的EH患者，建議首選LNG-IUS治療，期間至少每6個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)膜活檢；為縮短內(nèi)膜轉(zhuǎn)化治療時(shí)間，可轉(zhuǎn)入生殖科每3個(gè)月一次子宮內(nèi)膜組織學(xué)評(píng)估或超聲檢查。若內(nèi)膜轉(zhuǎn)化成功，可采用復(fù)方短效口服避孕藥調(diào)整月經(jīng)周期3-6個(gè)月之后，開始自然妊娠或促排卵助孕。與自然受孕的婦女相比，輔助生育的活產(chǎn)率較高，可以防止復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于有生育要求的子宮內(nèi)膜增生癥患者，在藥物治療前應(yīng)盡量明確不孕病因，提前制定助孕方案，以便在治療結(jié)束后立即開始助孕。備孕期間，每3月一次TVS監(jiān)測內(nèi)膜，至少每6月一次宮腔鏡檢查+內(nèi)膜活檢。若持續(xù)治療12個(gè)月以上仍未轉(zhuǎn)化者，應(yīng)重新全面評(píng)估，謹(jǐn)慎選擇是否繼續(xù)保守性治療。待患者完成生育后仍需要進(jìn)行內(nèi)膜活檢或超聲檢查。內(nèi)膜評(píng)估無異常者，推薦放置LNG-IUS長期隨訪觀察；備孕期間或者產(chǎn)后發(fā)現(xiàn)病情復(fù)發(fā)甚至進(jìn)展者，均須謹(jǐn)慎評(píng)估保守治療的可行性和風(fēng)險(xiǎn)性，對(duì)不適宜或患者不愿意繼續(xù)保守性治療的應(yīng)及時(shí)手術(shù)。 由于非典型子宮內(nèi)膜增生的癌變率較高，需要根據(jù)患者的年齡、是否有生育要求及療效等因素決定手術(shù)或者藥物治療。針對(duì)有生育要求的患者，應(yīng)該在充分告知風(fēng)險(xiǎn)的前提下，嘗試藥物治療，可以選擇口服孕激素或者放置LNG-IUS；孕激素可選擇甲羥孕酮、甲地孕酮。通常6個(gè)月即可看到治療反應(yīng)，12個(gè)月左右處于平臺(tái)期。同時(shí)，可以采用二甲雙胍來減輕體重、改善內(nèi)分泌紊亂，增加治療效果。治療期間患者每3個(gè)月進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜病理學(xué)評(píng)估，推薦采用宮腔鏡+子宮內(nèi)膜活檢，連續(xù)2次內(nèi)膜活檢均陰性的患者被視為完全緩解或治愈，之后應(yīng)盡快懷孕，必要時(shí)進(jìn)行ART助孕。目前認(rèn)為保留生育能力的子宮內(nèi)膜增生癥及早期內(nèi)膜癌的患者治療后進(jìn)行IVF治療不會(huì)增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。患者完全緩解后進(jìn)行IVF助孕的卵巢刺激方案包括：常規(guī)的短方案、拮抗劑方案、微刺激方案和高孕激素狀態(tài)下促排卵（PPOS）方案等，具體還需要根據(jù)患者的年齡、卵巢反應(yīng)性等因素選擇。同時(shí)，促排卵治療期間也可以聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑，以降低促排卵期間血清的雌激素水平。目前尚無對(duì)于不同促排卵方案的有效性及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道。胚胎移植的策略可借鑒子宮內(nèi)膜癌治療后胚胎移植的經(jīng)驗(yàn)，在控制性促排卵周期爭取進(jìn)行新鮮胚胎移植，以爭取盡早妊娠。對(duì)需要行冷凍胚胎移植的患者最好采用自然周期進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥患者推薦使用GnRH-a后小劑量雌激素人工周期方案。當(dāng)連續(xù)2次內(nèi)膜活檢提示病情穩(wěn)定或部分緩解者，視為孕激素治療不敏感，可維持原方案或加用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑GnRH-a，繼續(xù)治療3-6月；如連續(xù)治療超過12月未達(dá)完全緩解或治療期間出現(xiàn)病情進(jìn)展，視為治療無效，不再繼續(xù)保守治療，建議轉(zhuǎn)到婦科手術(shù)治療。 4.請(qǐng)談一談，對(duì)薄型子宮內(nèi)膜不孕女性移植前都有哪些治療? 除胚胎質(zhì)量外，子宮內(nèi)膜厚度也是在胚胎植入過程中關(guān)鍵的一個(gè)環(huán)節(jié)。目前對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為排卵日或給予黃體支持當(dāng)天患者的子宮內(nèi)膜厚度＜７mm。當(dāng)子宮內(nèi)膜基底層受損嚴(yán)重時(shí)，子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖能力下降，導(dǎo)致內(nèi)膜過薄，同時(shí)伴隨血流阻力升高，血管生成相關(guān)因子減少以及血管發(fā)育不良，最終薄型子宮內(nèi)膜的容受性降低，影響妊娠率及活產(chǎn)率。因此，如何改善并提高子宮內(nèi)膜厚度一直都是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)難點(diǎn)問題。常用于治療薄型子宮內(nèi)膜的方法：低劑量雌激素補(bǔ)充、抑制血小板聚集藥物（阿司匹林）或血管擴(kuò)張藥物（西地那非）等。另外，臨床上還使用粒細(xì)胞集落刺激因子、富血小板血漿、電刺激及針灸療法、中醫(yī)藥以及干細(xì)胞移植等方法，均可以取得一定療效，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)性治療措施。近年來，生長激素（GH）逐漸被應(yīng)用于治療薄型子宮內(nèi)膜。GH作為人體參與細(xì)胞生長代謝的重要激素，對(duì)生殖系統(tǒng)功能維持有重要作用。GH不僅可以改善卵巢反應(yīng)性、提高卵子質(zhì)量和胚胎質(zhì)量，而且有利于增加薄型子宮內(nèi)膜患者的子宮內(nèi)膜厚度和體積，并改善內(nèi)膜血流灌注。研究發(fā)現(xiàn)，生長激素?zé)o論宮腔灌注還是皮下注射均有利于提高子宮內(nèi)膜容受性，最終提高胚胎著床率和臨床妊娠率。 專家簡介 曹義娟 教授 徐州市中心醫(yī)院 醫(yī)學(xué)博士 主任醫(yī)師 碩士研究生導(dǎo)師 徐州市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心主任 中國婦幼保健協(xié)會(huì)生育力保存專業(yè)委員會(huì)委員、江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、徐州市醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專委會(huì)主任委員等多個(gè)學(xué)會(huì)任職 主要從事婦產(chǎn)科生殖內(nèi)分泌，輔助生殖技術(shù)及婦科內(nèi)窺鏡手術(shù)等工作。主持及參與多項(xiàng)省級(jí)及市級(jí)科研課題，獲科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)及新技術(shù)引進(jìn)獎(jiǎng)，在核心期刊發(fā)表論文30余篇，SCI多篇。

新一代人源重組促卵泡激素δ（rFSH-δ）是輔助生殖領(lǐng)域的一項(xiàng)重要?jiǎng)?chuàng)新，不僅具有特殊藥理特性，而且能夠帶來優(yōu)化的臨床結(jié)局。這些優(yōu)勢都可能在未來的臨床應(yīng)用中帶來更多選擇。 本期欄目我們有幸邀請(qǐng)到了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的胡琳莉教授及首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院王樹玉教授，并就新一代rFSH-δ與其他rFSH產(chǎn)品相比有何不同、臨床數(shù)據(jù)中體現(xiàn)出了哪些優(yōu)勢以及其在今后的臨床應(yīng)用中有何助益等話題進(jìn)行了深入交流和探討。通過胡教授的專業(yè)講解及王教授的專家點(diǎn)評(píng)，相信我們將更好地理解rFSH-δ的特點(diǎn)和優(yōu)勢性及其在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用。 1、何為新一代rFSH-δ？與其他rFSH產(chǎn)品相比有哪些不同？ 在I期臨床試驗(yàn)中頭對(duì)頭地進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，rFSH-δ無論是靜脈還是皮下給藥，它的PK和PD數(shù)據(jù)、譬如曲線下面積、消除率都有顯著的不同（rFSH-δ的清除率為0.31 L/h，而rFSH-α的清除率為0.44 L/h）。這一差異表明rFSH-δ在體內(nèi)的保留時(shí)間更長，使得在相同劑量下能更有效地提高雌二醇和抑制素B的水平，從而更有效地促進(jìn)卵泡的發(fā)育。 產(chǎn)生這種差異可能是由于rFSH-δ與其他rFSH合成蛋白的細(xì)胞系不同，以往rFSH是由中國倉鼠細(xì)胞系合成，而rFSH-δ是來源于人源細(xì)胞系（人胚胎視網(wǎng)膜細(xì)胞系PER.C6），人源細(xì)胞系里面所含的酶類跟天然人體內(nèi)的種類更接近，因此人源細(xì)胞系來源的重組蛋白的活性更接近人體內(nèi)源性的FSH。目前人類體內(nèi)的唾液酸僅以Neu5Ac的形式存在，而非人源細(xì)胞系來源的產(chǎn)物還存在唾液酸Neu5Gc，這可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)將非人源性來源的某些物質(zhì)成份識(shí)別為外來物質(zhì)，從而加速體內(nèi)清除。因此從這個(gè)角度說明人源細(xì)胞系來源的rFSH-δ可能在體內(nèi)維持更長的半衰期，其生物利用度也可能較高。 綜上所述，rFSH-δ在糖基化結(jié)構(gòu)上更接近人類天然FSH，藥物特性上展現(xiàn)了特性，能夠?yàn)榛颊咛峁└嗟闹委熯x擇。 2.新一代人源rFSH-δ的臨床數(shù)據(jù)中體現(xiàn)出具體優(yōu)勢有哪些？ 由于藥效動(dòng)力學(xué)（PD）研究顯示，給予同等IU給藥劑量時(shí)，與其他CHO來源的rFSH相比，人源rFSH-δ效力更高，半衰期更長、表觀清除率更低，rFSH-δ募集到的卵泡數(shù)更多。所以rFSH-δ可能臨床作用效力更高，為了便于大家更快熟悉它的特性，在藥物開發(fā)期間就相應(yīng)開發(fā)了一個(gè)劑量算法，為臨床使用提供了提高獲卵預(yù)測性的劑量建議。 這個(gè)劑量算法是根據(jù)患者的體重和AMH值，結(jié)合rFSH-δ的PK和PD特點(diǎn)，使用這個(gè)算法能夠提高首個(gè)周期治療促排就達(dá)到目標(biāo)獲卵范圍（8-14個(gè)）。尤其是對(duì)卵巢低儲(chǔ)備及卵巢高儲(chǔ)備的人群，rFSH-δ結(jié)合劑量算法的使用可以增加達(dá)到目標(biāo)獲卵數(shù)的概率。 讓更多患者在治療中安全獲得理想獲卵數(shù)，能進(jìn)一步提高促排卵治療的有效性。新一代rFSH-δ的臨床數(shù)據(jù)非常豐富，在全球多個(gè)國家和人群的III期臨床RCT和真實(shí)世界研究中驗(yàn)證了療效與安全性。如在由北醫(yī)三院牽頭的泛亞洲III期臨床GRAPE研究(N=1,009)中，rFSH-δ結(jié)合劑量算法展現(xiàn)出了積極成果：雖然主要研究目標(biāo)持續(xù)妊娠率無顯著差異，但是患者活產(chǎn)率顯著提高(rFSH-δ組活產(chǎn)率為31.3%，顯著高于對(duì)照組活產(chǎn)率24.7%, P=0.023)，同時(shí)早發(fā)型卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生率顯著降低（rFSH-δ組為5%，顯著低于對(duì)照組9.6%，P=0.004）。這表明rFSH-δ的使用更安全有效。 除了治療效果以外，此項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)研究組中所需的rFSH-δ劑量顯著低于對(duì)照組（rFSH-δ組為77.5+24.4μg，顯著低于對(duì)照組109.9±32.9μg，P＜0.001），也就是說，新一代人源rFSH-δ能夠以更低的劑量，達(dá)到有效性和安全性臨床獲益。 3.您認(rèn)為新一代人源rFSH-δ與其他rFSH產(chǎn)品相比，在今后的臨床應(yīng)用中會(huì)帶來哪些助益？ 基于剛剛我們的討論，新一代人源rFSH-δ，不僅具有特殊藥理特性，而且能夠帶來優(yōu)化的臨床結(jié)局。這些優(yōu)勢都可能在未來的臨床應(yīng)用中帶來更多選擇。 首先，rFSH-δ在提高治療IVF/ICSI首個(gè)周期的治療成功率方面具有一定的優(yōu)勢，因?yàn)槭讉€(gè)周期治療的患者，醫(yī)生往往對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估后進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性給藥，但是每個(gè)藥物的特性并不完全相同，在后期治療過程中再調(diào)整用藥。 而rFSH-δ結(jié)合劑量算法是針對(duì)rFSH-δ的藥物特性臨床開發(fā)的可預(yù)測獲卵給藥算法，在泛亞洲臨床試驗(yàn)中，使用rFSH-δ結(jié)合劑量算法，發(fā)現(xiàn)在不同人群中，不同年齡組、不同種族，不同卵巢反應(yīng)性人群，rFSH-δ都展現(xiàn)出穩(wěn)定的臨床治療效果，使得更多比例人群都可以得到目標(biāo)獲卵，為臨床醫(yī)生在進(jìn)行個(gè)體化時(shí)提供了有效的一種選擇。 其次， rFSH-δ在高反應(yīng)患者的安全性管理方面的優(yōu)越性也不容忽視。通過比較準(zhǔn)確的起始劑量建議，rFSH-δ使用不僅使8-14個(gè)目標(biāo)獲卵數(shù)的比例增加，且有效減少了極端卵巢反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這一點(diǎn)在大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)中得到了充分驗(yàn)證，顯示出其在達(dá)到有效性的同時(shí)，還兼顧了安全性。 并且，rFSH-δ特殊的藥理特性(半衰期長、清除率低），使得患者在治療過程中可以使用更低的劑量即可達(dá)到理想的促排卵效果。綜上所述，我相信新一代人源rFSH-δ和結(jié)合劑量算法，在未來的臨床應(yīng)用中，不僅能成為IVF/ICSI促排卵治療的一個(gè)重要工具，還能在提高促排及妊娠結(jié)局、減少OHSS、提升患者體驗(yàn)等方面，帶來更多的綜合獲益，也為臨床醫(yī)生提供更多的工具選擇，推動(dòng)輔助生殖技術(shù)進(jìn)一步探索與實(shí)踐。 專家點(diǎn)評(píng) 重組人促卵泡激素δ是首個(gè)人細(xì)胞系來源的重組人促卵泡激素。首先，有別于其它的重組人促卵泡激素，rFSH-δ具備α2,3和α2,6唾液酸修飾，更接近人體天然FSH的糖基化修飾，更符合人內(nèi)源性FSH特性，更具備藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，可以避免過快在體內(nèi)清除。rFSH-δ的生物活性特點(diǎn)，使其在人體內(nèi)具有更高效價(jià)，應(yīng)用同樣劑量IU給藥， rFSH-δ組的FSH濃度和E2濃度更高，更有利于卵泡發(fā)育。同時(shí)，rFSH-δ使用個(gè)體化劑量公式（AMH和體重參數(shù)）及精準(zhǔn)調(diào)控，制定目標(biāo)獲卵數(shù)為8-14個(gè) ，減少過高或過低的極端卵巢反應(yīng)的患者比例，實(shí)現(xiàn)有效性和安全性的平衡。 重組人促卵泡激素δ問世以來，在全球70余國家和地區(qū)的多種族多人群范圍中，開展I-IV期研究，充分證實(shí)其有效性和安全性。中國人群進(jìn)行了I期和III期研究，最矚目的中國人群為主體的泛亞洲III期GRAPE研究，與對(duì)照組相比，主要研究終點(diǎn)的持續(xù)妊娠率非劣效，次要研究終點(diǎn)活產(chǎn)率升高，總Gn用量降低，OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。進(jìn)一步證實(shí)其安全、有效。 人類輔助生殖技術(shù)始終將安全性放在首位，而人源rFSH-δ比較中國倉鼠細(xì)胞系合成rFSH，無疑為母嬰提供更可靠的安全保障。預(yù)見未來，將會(huì)有更多基于人源細(xì)胞系的藥物研究并入市，這將對(duì)輔助生殖技術(shù)的發(fā)展起到良好的推動(dòng)作用。 專家簡介 胡琳莉 教授 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 主任醫(yī)師、教授、醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 生殖與遺傳?？漆t(yī)院副院長 中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)秘書 中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員 中國婦幼保健協(xié)會(huì)輔助生殖技術(shù)檢測與評(píng)估專業(yè)委員會(huì)常委 中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)與生殖倫理學(xué)分會(huì)青委會(huì)副主委 中國婦幼健康研究會(huì)生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)委員 河南省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員 河南省教育廳學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人、河南省衛(wèi)生健康中青年學(xué)科帶頭人 斯坦福大學(xué)訪問學(xué)者，主持國家自然科學(xué)基金2項(xiàng)、河南省科技廳項(xiàng)目2項(xiàng)，參與重大專項(xiàng)1項(xiàng)；獲得河南省科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)；發(fā)表SCI及核心國家級(jí)論文50余篇?！吨腥A生殖與避孕》、《生殖醫(yī)學(xué)雜志》等編委。 點(diǎn)評(píng)專家 王樹玉 教授 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科 創(chuàng)始人及首席專家 北京市重點(diǎn)扶持學(xué)科帶頭人，享受國務(wù)院政府特殊津貼 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)生殖專業(yè)委員會(huì) 副主任委員 中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)生殖專業(yè)委員會(huì) 副主任委員 中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)常委及出生缺陷專業(yè)委員會(huì) 副主任委員 中國遺傳學(xué)會(huì) 理事 北京生殖學(xué)會(huì) 副主任委員 中華生殖與避孕編委等學(xué)術(shù)任職

在輔助生殖技術(shù)中，外源性促卵泡激素（FSH）是控制性卵巢刺激（COS）的重要藥物，用于誘導(dǎo)卵泡發(fā)育[1]。2024年，國內(nèi)首個(gè)由人胚胎視網(wǎng)膜細(xì)胞系（PER.C6）表達(dá)的重組人促卵泡激素δ（rFSH-δ）獲得批準(zhǔn)。在此之前，COS周期促排卵常用促卵泡激素α（rFSH-α）和促卵泡激素β（rFSH-β），二者均由中國倉鼠卵巢細(xì)胞系（CHO）表達(dá)[2]。已有研究表明，在FSH異構(gòu)體中，較少的唾液酸異構(gòu)體具有較短的血漿半衰期和較高的清除率[3]，生物活性通常降低[4]。相比于僅有α-2,3唾液酸修飾的rFSH-α，rFSH-δ同時(shí)含有α-2,3和α-2,6唾液酸修飾，與人體內(nèi)FSH蛋白特性更接近（圖1）[5,6]。該項(xiàng)研究對(duì)PER.C6表達(dá)的FE 999049（rFSH-δ）和CHO表達(dá)的rFSH-α的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性進(jìn)行了深入研究，為臨床制定科學(xué)用藥方案提供了依據(jù)。 CHO細(xì)胞系表達(dá)的rFSH唾液酸殘基位置（A)和垂體分泌的FSH唾液酸殘基位置（B）6 01研究解讀 蔡賀 副主任醫(yī)師 西北婦女兒童醫(yī)院 西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心副主任，副主任醫(yī)師，博士研究生。陜西省醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)第二屆委員，陜西省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，陜西省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)青年委員會(huì)主任委員?！渡翅t(yī)學(xué)雜志》編委。主要從事生殖中心超促排卵方案和臨床質(zhì)控工作，負(fù)責(zé)和參與多項(xiàng)臨床研究。在Fertility & Sterility及BJOG等國際刊物發(fā)表SCI論著10余篇。負(fù)責(zé)2021年度“生殖醫(yī)學(xué)中青年醫(yī)生研究項(xiàng)目”一項(xiàng)；2022年陜西省科技廳社會(huì)發(fā)展領(lǐng)域研究一項(xiàng)。 01研究設(shè)計(jì) 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，分別對(duì)納入的50例和49例健康女性進(jìn)行單次靜脈/皮下、重復(fù)皮下給藥研究，以評(píng)估rFSH-δ 和rFSH-α 藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)差異。 02結(jié)果 單次給藥和重復(fù)給藥最終均有48例患者完成治療。 1.藥代動(dòng)力學(xué)分析 （1）單次靜脈及皮下給藥：靜脈和皮下給藥后，rFSH-δ的血清FSH濃度均高于rFSH-α（圖2），且半衰期長（表1）。靜脈給藥后，rFSH-δ的清除率低于rFSH-α。（表1）。 圖2.單次給藥rFSH-δ或rFSH-α后健康女性血清FSH平均濃度的時(shí)間進(jìn)程。在交叉設(shè)計(jì)中每個(gè)女性接受單次靜脈給藥（225 IU），然后單次皮下注射（450 IU）給藥。插圖顯示了以線性對(duì)數(shù)表示的靜脈給藥時(shí)間過程。為了增加可讀性，省略誤差線 表1.比較健康女性單次靜脈及皮下給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) （2）重復(fù)皮下給藥：重復(fù)給藥后rFSH-δ的血清FSH濃度高于rFSH-α（圖3），AUC、半衰期和峰濃度分別為rFSH-α的1.7倍、1.4和1.6倍，表觀清除率顯著低于rFSH-α（表2）。 圖3.重復(fù)給藥rFSH-δ或rFSH-α后健康女性血清FSH平均濃度的時(shí)間進(jìn)程。皮下給藥（225 IU/天），連續(xù)7天。第1～7天為給藥階段數(shù)值 表2.比較健康女性重復(fù)皮下給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 2.藥效學(xué)特性分析 在卵巢反應(yīng)方面， rFSH-δ組獲卵數(shù)、血清抑制素B和雌二醇濃度均高于rFSH-α組（圖4和5）。其中，rFSH-δ組抑制素B和雌二醇的AUC和Cmax顯著高于rFSH-α，均在1.6倍以上（表3）。 圖4.重復(fù)皮下給藥rFSH-δ或rFSH-α（225 IU/天）連續(xù)7天后，健康女性不同大小卵泡的數(shù)量（中位數(shù)） 圖5.重復(fù)皮下給藥rFSH-δ或rFSH-α（225 IU/天）連續(xù)7天后，健康女性血清中抑制素B（A）和雌二醇（B）平均濃度的時(shí)間變化趨勢。第1～7天的濃度為給藥階段數(shù)值 表3.比較健康女性重復(fù)皮下給藥后的藥效學(xué)特性參數(shù) 03結(jié)論 等劑量的rFSH-δ和rFSH-α在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性方面存在顯著差異，rFSH-δ的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)血清FSH濃度更高、清除率更低、半衰期更長，藥學(xué)血參數(shù)抑制素B和雌二醇濃度更高。鑒于rFSH-δ和rFSH-α氨基酸序列相同，rFSH-δ或是由于唾液酸修飾程度高，表現(xiàn)出清除率降低和半衰期延長，增加了其在體內(nèi)的暴露量和生物活性，促進(jìn)卵泡生長效果更為顯著。 02研究分析與點(diǎn)評(píng) 師娟子 教授 西北婦女兒童醫(yī)院 博士，主任醫(yī)師，二級(jí)教授；西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士生導(dǎo)師，西安醫(yī)學(xué)院碩士生導(dǎo)師；西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心及轉(zhuǎn)化中心主任，陜西省婦科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)常委，男科學(xué)組副組長，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組委員；陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)生殖分會(huì)主委。 專家點(diǎn)評(píng) 本研究首次直接比較了人胚胎視網(wǎng)膜細(xì)胞系（PER.C6）來源的重組促卵泡激素（rFSH-δ）與倉鼠卵巢細(xì)胞系（CHO）來源的rFSH-α在健康女性體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性。主要發(fā)現(xiàn)包括： 藥代動(dòng)力學(xué)方面： rFSH-δ在藥物暴露量（AUC）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）和半衰期（T½）等參數(shù)上，相較于rFSH-α表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。這些差異可能源于rFSH-δ較高的唾液酸化水平，導(dǎo)致其清除率降低、循環(huán)半衰期增加。 藥效學(xué)特性方面： rFSH-δ與rFSH-α在促進(jìn)血清抑制素B和雌二醇水平方面表現(xiàn)出相似的時(shí)間變化特征，但rFSH-δ在治療過程中始終保持更高的激素水平。 本研究的亮點(diǎn)和局限性 研究亮點(diǎn)包括提供了人源與非人源rFSH在人體內(nèi)表現(xiàn)的直接比較，為理解新藥的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性提供了基礎(chǔ)。然而，研究周期較短，僅僅觀察了7天的重復(fù)給藥，但I(xiàn)VF治療中常規(guī)的刺激周期約為9～10天，因此研究周期略短于臨床實(shí)踐，可能影響其結(jié)果的普遍適用性。 臨床研究意義 該項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)有助于深入了解rFSH-δ的特性，為臨床使用和劑量優(yōu)化提供重要依據(jù)，進(jìn)一步推動(dòng)在輔助生殖技術(shù)中rFSH的藥物應(yīng)用及劑量優(yōu)化。 參考文獻(xiàn)-專家點(diǎn)評(píng) [1] SHAO F, JIANG Y, DING S, et al. 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