子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）一種常見的、多發(fā)的、雌激素依賴的慢性疾病。育齡期女性的發(fā)病率高達(dá)15%。疼痛是子宮內(nèi)膜異位癥患者最普遍的臨床問題，也是內(nèi)異癥患者可能伴隨終生的癥狀。70%-80%的內(nèi)異癥患者有疼痛癥狀。緩解疼痛，改善患者的生活質(zhì)量，是內(nèi)異癥治療的重要目標(biāo)。由于內(nèi)異癥疼痛發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，臨床評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，治療效果欠滿意，手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率高，需要長(zhǎng)期藥物治療和管理。因此，進(jìn)一步規(guī)范內(nèi)異癥疼痛的管理是內(nèi)異癥診治的重要內(nèi)容。婦產(chǎn)科網(wǎng)特別邀請(qǐng)北京協(xié)和醫(yī)院冷金花教授就目前國(guó)內(nèi)外內(nèi)異癥疼痛的診治現(xiàn)狀及展望進(jìn)行總結(jié)。
1.形式多樣：內(nèi)異癥疼痛以痛經(jīng)為主，還有其他疼痛形式，例如非經(jīng)期疼痛、性交痛、排便痛等，亦有可能合并卵巢巧囊破裂或者感染出現(xiàn)急性腹痛。 2.內(nèi)異癥與病變類型有關(guān)：深部?jī)?nèi)異癥，合并腺肌癥的患者，疼痛發(fā)生率較高，程度較重。 3.嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量：長(zhǎng)期慢性的疼痛，不僅嚴(yán)重影響婦女的生活質(zhì)量，還對(duì)女性精神心理以及性功能等多方面造成負(fù)面影響[1]。子宮內(nèi)膜異位癥病程長(zhǎng)，可引起急性或慢性疼痛和疲勞，長(zhǎng)期嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量和日常生活，包括家庭關(guān)系和性生活、工作能力、生育力、身心健康等。 4.診斷延遲：內(nèi)異癥早期診斷困難，臨床診斷延遲4～10年不等。尤其在青少年人群，由于對(duì)疾病認(rèn)知不足，痛經(jīng)被誤認(rèn)為原發(fā)性痛經(jīng)而忽略就診[2]。 內(nèi)異癥疼痛發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，與多種因素相關(guān) ： 1.雌孕激素及其受體：異位病灶中雌激素受體增加、雌激素水平升高和孕激素抵抗是細(xì)胞凋亡受損、免疫功能降低和炎癥加劇的始動(dòng)因素。雌激素作用的增加和孕激素抵抗造成細(xì)胞凋亡減少、免疫功能異常和炎癥因子表達(dá)上調(diào)， 從而促進(jìn)異位細(xì)胞存活，增殖與浸潤(rùn)生長(zhǎng)，促進(jìn)異位病灶形成及疾病進(jìn)展。 2.盆腹腔炎癥環(huán)境：內(nèi)異癥是一種慢性炎癥性疾?。蛔訉m內(nèi)膜異位組織通過產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和前列腺素，引發(fā)局部免疫和炎癥反應(yīng)。腹水中局部自然殺傷細(xì)胞活性減弱、巨噬細(xì)胞數(shù)量增多吞噬能力降低，促炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、 IL-8、IL-33和胰島素樣生長(zhǎng)因子I）活性和促血管生成因子（VEGF）以及生長(zhǎng)因子和粘附分子的活化增加；促進(jìn)異位病灶新生血管和神經(jīng)發(fā)生，引起疼痛癥狀[3]。 3.解剖及神經(jīng)因素：內(nèi)異癥與病灶解剖部位關(guān)系密切，內(nèi)異癥病灶的周期性出血、病灶自身的增殖及包裹，引起病灶壓力增大對(duì)局部周圍組織的擠壓刺激神經(jīng)末梢導(dǎo)致疼痛；DE病灶中的平滑肌成分，收縮效應(yīng)直接刺激腹膜傷害感受器造成疼痛。深部?jī)?nèi)異癥病灶組織中的神經(jīng)纖維密度顯著升高、分布異常，臨床研究發(fā)現(xiàn)深部?jī)?nèi)異癥病灶內(nèi)的神經(jīng)纖維與疼痛的發(fā)生率關(guān)系密切[4]。異位內(nèi)膜作為一種傷害性刺激參與激活和調(diào)節(jié)傷害性感受器產(chǎn)生大量的免疫炎癥趨化因子如：5-羥色胺(5-HT)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF） 等。這些因子又促進(jìn)了病灶及其周圍神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，形成惡性循環(huán)[5]。近年來，越來越多的研究證實(shí)中樞敏化及內(nèi)臟高敏感性參與了內(nèi)異癥的慢性疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)[6] 。 內(nèi)異癥疼痛需進(jìn)行全面、充分地評(píng)估。首先，需排除其他因素引起的疼痛，需要與以下疾病相鑒別：包括盆腔炎性疾病、盆腔靜脈淤血綜合征、間質(zhì)性膀胱炎、腸易激綜合征、炎性腸病等。 內(nèi)異癥疼痛的評(píng)估工具的包括單維度和多維度兩大類。常用的單維度評(píng)估方法有視覺模擬量表（Visual analogue scale，VAS），數(shù)字疼痛分級(jí)法（Numeric rating scale, NRS）。多維度評(píng)估方法：在測(cè)量疼痛強(qiáng)度的同時(shí)，還會(huì)測(cè)試疼痛對(duì)心理、情緒、睡眠等的影響。常用的多維度疼痛量表包括：麥吉爾疼痛問卷（McGill Pain Questionaire, MPQ）、簡(jiǎn)化McGill疼痛問卷（SF-MPQ）、B&B 疼痛評(píng)分量表、內(nèi)異癥健康量表EHP-30(Endometriosis Health Profile-30)、中樞致敏量表（central sensitization inventory, CSI）等。單維度評(píng)估方法由于簡(jiǎn)單易用，常常用于臨床。而多維度疼痛量表考察范圍更全面，但使用也更為復(fù)雜，多用于研究。 疼痛、不孕和盆腔包塊是內(nèi)異癥三大臨床問題。疼痛可以單獨(dú)存在，也可能合并不孕和（或）盆腔包塊。加上患者的各年齡階段的不同臨床需求，使內(nèi)異癥疼痛的治療更加多樣性。 疼痛的治療以藥物治療為首選。是否需要手術(shù)主要起決于藥物是否有效，是否有其他手術(shù)指征如卵巢內(nèi)膜異位囊腫，不孕等。因此，臨床上疼痛治療需要個(gè)體化。 1.藥物治療。目前常用的藥物包括為非甾體類抗炎藥（NSAID）、孕激素類、復(fù)方口服避孕藥（COC）、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）及中藥五大類。內(nèi)異癥是激素依賴性疾病，停藥后癥狀復(fù)發(fā)率高。因此藥物治療主張長(zhǎng)期應(yīng)用及管理[7]。長(zhǎng)期用藥，需要全面考慮藥物的有效性，安全性，可及性以及性價(jià)比。要根據(jù)病人的臨床需求，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療策略，比如有生育需求時(shí)需要及時(shí)停藥，藥物治療效果不滿意或者病情進(jìn)展，需要更換藥物或者手術(shù)治療等。不同藥物作用機(jī)制不同，副作用也不盡相同，臨床用藥可用一種藥物連續(xù)應(yīng)用或者多種藥物序貫使用（例如GnRH-a 3-6 針后序貫孕激素或者口服避孕藥治療等治療）。用藥期間需要定期隨診，隨訪內(nèi)容包括藥物的療效、藥物的副作用以及患者的整體生活質(zhì)量。 2.對(duì)于合并卵巢內(nèi)膜異位囊腫的患者， 則根據(jù)患者的年齡，生育要求，囊腫大小等，全面評(píng)估后，再?zèng)Q定是否需要手術(shù)。 3.合并不孕者，則需要進(jìn)行不孕評(píng)估，包括男方因素，病人年齡，不孕時(shí)間，卵巢儲(chǔ)備功能，是否存在卵巢囊腫，既往治療史等，再?zèng)Q定是先手術(shù)還是直接IVF。 4.對(duì)藥物治療無效，或者存在內(nèi)異癥其他手術(shù)指征時(shí)，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于年齡較輕或需要保留生育功能者，選擇病灶切除的保守手術(shù)；而無生育要求、癥狀重或復(fù)發(fā)經(jīng)藥物治療無效者，可選擇子宮切除術(shù)及內(nèi)異癥病灶的徹底切除，可根據(jù)患者年齡及意愿決定是否同時(shí)切除卵巢。如嚴(yán)重的內(nèi)異癥，術(shù)前可行GnRH-a預(yù)處理，保守手術(shù)的患者術(shù)后仍需藥物治療[8]。 5.其他治療。認(rèn)知行為治療、放松訓(xùn)練、心理教育、尋求社會(huì)支持等。 1.優(yōu)化手術(shù)治療：手術(shù)治療可以切除病灶，減輕疼痛，但手術(shù)難度大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，如何盡可能地切凈病灶，降低復(fù)發(fā)幾率，又保護(hù)好育齡期患者的卵巢功能、最大化地保護(hù)受累及器官的功能、減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。需要不斷優(yōu)化手術(shù)策略，提高手術(shù)技巧。 2.探索新藥：隨著對(duì)內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制的不斷深入，目前內(nèi)異癥相關(guān)治療的藥物主要聚焦于雌激素這一靶點(diǎn)，通過降低雌激素的水平或者對(duì)抗雌激素的作用來緩解癥狀。新的藥物可以通過改善傳統(tǒng)的副作用或者作用新的靶點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)其治療作用。 1）GnRH拮抗劑：由于可以口服，且無GnRH-a的初始效應(yīng)，起效更快?？赡苁俏磥碇委焹?nèi)異癥的選擇之一。 2）有潛力成為內(nèi)異癥疼痛治療新靶點(diǎn)的藥物[9]：隨著對(duì)內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制的不斷深入，抗炎癥因子，抗血管生成因子以及免疫調(diào)節(jié)，有望成為新的治療靶點(diǎn)。而抗血管生成劑，多巴胺激動(dòng)劑，免疫調(diào)節(jié)劑等臨床基礎(chǔ)研究也在國(guó)內(nèi)外開展，希望在不遠(yuǎn)的將來有令人欣喜的發(fā)現(xiàn)。 3.加強(qiáng)患者教育：患者教育對(duì)慢性疾病的長(zhǎng)期管理是至關(guān)重要的。患者教育應(yīng)以患者為中心，醫(yī)患雙方共同參與、共同決策。從患者的角度出發(fā)，對(duì)疾病本身或者診療過程中所遇到的最常見問題進(jìn)行科普宣傳和教育，讓患者積極參與到疾病的管理中，提高治療的依從性，這樣才能真正將長(zhǎng)期管理落到實(shí)處。 總之，內(nèi)異癥疼痛是一個(gè)復(fù)雜的臨床問題。長(zhǎng)期管理是重要的治療策略，藥物是治療的首選，手術(shù)是重要的治療方法?；颊呓逃情L(zhǎng)期管理的重要內(nèi)容。隨著對(duì)疼痛機(jī)制研究的深入，有望發(fā)現(xiàn)更多的藥物治療靶點(diǎn)，從而提供更多的治療選擇。 【文獻(xiàn)參考】： 1. 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Nat Rev Endocrinol. 2019;15(11):666-82. 8. 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組. 子宮內(nèi)膜異位癥診治指南(第三版) 中華婦產(chǎn)科雜志[J]. 2021(12):812-24. 9. Miku? M, Vitale SG, ?ori? M, et al. State of the art, new treatment strategies, and emerging drugs for non-hormonal treatment of endometriosis: a systematic review of randomized control trials[J]. Gynecol Endocrinol. 2022;38(11):911-17. 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師 子宮內(nèi)膜異位癥中心主任，十三五及十四五國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席專家。 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)常委兼總干事。 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)內(nèi)異癥專業(yè)委員會(huì)主委。 內(nèi)異癥及子宮疾病協(xié)會(huì)（SEUD）理事。 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)婦科微創(chuàng)專委會(huì)副主委、腹腔鏡組組長(zhǎng)。 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科婦產(chǎn)科分會(huì)婦科內(nèi)鏡學(xué)組副組長(zhǎng)。 中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)與婦幼保健分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)婦科專委會(huì)副主委。 多個(gè)核心雜志常務(wù)編委或者編委。 臨床工作主要聚焦子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腺肌癥的診治，有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。作為首席承擔(dān)“十三五”科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目“子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制及臨床防治的研究”及“十四五”科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目“子宮內(nèi)膜異位癥國(guó)家級(jí)數(shù)據(jù)平臺(tái)建設(shè)和綜合防治策略研究。 承擔(dān)并完成多項(xiàng)課題包括國(guó)家自然科學(xué)基金資助的“子宮內(nèi)膜異位癥人體組織模型構(gòu)建及粘附機(jī)制研究”、“子宮內(nèi)膜異位癥疼痛神經(jīng)解剖機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究”、“ 腹膜間皮細(xì)胞和T-GFβ/Smad信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)異常在內(nèi)異癥粘連發(fā)生中的作用研究”、”子宮內(nèi)膜異位癥在位和異位內(nèi)膜MicroRNA表達(dá)差異研究”以及多項(xiàng)省部級(jí)課題的基礎(chǔ)研究。負(fù)責(zé)科技部國(guó)家“十一五”支撐計(jì)劃“婦科微創(chuàng)手術(shù)規(guī)范化診治”的研究和衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)學(xué)科“子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥早期診斷和腹腔鏡治療的臨床研究”以及“子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥規(guī)范化治療的臨床研究”。 主持制定子宮內(nèi)膜異位癥長(zhǎng)期管理中國(guó)專家共識(shí)（2018年），首部子宮腺肌病診治中國(guó)專家共識(shí)（2020年）以及第三版子宮內(nèi)膜異位癥診治指南（2021年）。 曾獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，北京市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)，衛(wèi)生部恩德思醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)，華夏醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)及中華醫(yī)學(xué)科技三等獎(jiǎng)。2016年獲全國(guó)婦幼科技成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。 以相關(guān)通訊/第一作者共發(fā)表內(nèi)異癥相關(guān)論文160余篇， 其中SCI文章50余篇。 北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)博士，副教授 【學(xué)會(huì)任職】 中國(guó)婦幼健康協(xié)會(huì)青年委員 中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)委員 中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會(huì)婦科微創(chuàng)學(xué)組委員 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)婦科專委會(huì)會(huì)員 中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育學(xué)分會(huì)委員 【學(xué)術(shù)成果】 致力于子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的臨床及基礎(chǔ)研究工作。承擔(dān)并參與國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目及國(guó)家自然基金課題共10余項(xiàng)。曾獲：恩德斯醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng),華夏科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng),全國(guó)婦幼健康科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。發(fā)表SCI及核心期刊論文20余篇?，F(xiàn)任BJOG及AJOG中文版青年編委。
