精彩講座

絕經(jīng)后子宮出血的評估一定要做宮腔鏡嗎？超聲檢查評估的價值何在？何時需進一步檢查，門診子宮內(nèi)膜取樣或診刮術(shù)有哪些局限性，如何能更好的避免這類創(chuàng)傷性檢查？對于非預(yù)期的絕經(jīng)相關(guān)子宮出血管理比較復(fù)雜，分類管理是個很好的策略。

01 

在早期觀察性研究中，Steve Goldstein 于1990年首次報道了超聲內(nèi)膜為7mm，被認(rèn)為是最薄內(nèi)膜的子宮內(nèi)膜癌1。此后相繼有很多學(xué)者參與到子宮內(nèi)膜厚度與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)性的研究中。以Steve Goldstein 教授多年的臨床經(jīng)驗，最常見的增厚的子宮內(nèi)膜常出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜息肉和單純性增生中。那么，經(jīng)陰道超聲是否能預(yù)測哪些患者缺乏足夠的內(nèi)膜組織，可以避免進一步行子宮內(nèi)膜診刮或活檢？

一項由Karisson 等人參與的早期觀察性研究即著名的“Nordic Trial ”，發(fā)現(xiàn)1168例超聲顯示子宮內(nèi)膜厚度≤4mm的絕經(jīng)后子宮出血婦女，病理確診無子宮內(nèi)膜癌。另一項由意大利的Ferrazzi 等人進行的研究，報道了930例超聲顯示子宮內(nèi)膜厚度≤4mm的絕經(jīng)后子宮出血婦女，子宮內(nèi)膜癌病例數(shù)為2例；若以≤5mm為臨界值，則子宮內(nèi)膜癌病例數(shù)為4例。此后相繼報道一些有關(guān)絕經(jīng)后子宮出血婦女的子宮內(nèi)膜厚度與子宮內(nèi)膜癌的研究。一項文獻(xiàn)總結(jié)表明：經(jīng)陰道超聲顯示子宮內(nèi)膜厚度≤4mm的絕經(jīng)后子宮出血婦女中，每917例有1例子宮內(nèi)膜癌（圖1）。如此低的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率，是否有必要行子宮內(nèi)膜活檢？

圖一

一項由Elsandabesee D等學(xué)者于2005年發(fā)表的研究指出，經(jīng)陰道超聲子宮內(nèi)膜厚度≤4mm預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的假陰性率遠(yuǎn)低于子宮內(nèi)膜活檢，如果在超聲提示子宮內(nèi)膜厚度＜5mm的絕經(jīng)后子宮出血的婦女中行子宮內(nèi)膜活檢，僅82%的患者成功進行了此項操作，而在進行該操作的患者中僅27%取到了足夠的組織行病理診斷2。所以，2009年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）的立場是：“對于絕經(jīng)后子宮出血婦女，經(jīng)陰道超聲顯示子宮內(nèi)膜厚度≤4mm, 則不需要進行子宮內(nèi)膜取樣”。Wong等人于2016年再次以3mm, 4mm, 5mm 為臨界值進行研究，發(fā)現(xiàn)以4mm為臨界值，預(yù)測子宮內(nèi)膜癌的陰性預(yù)測值為99.6%。綜合此項最新研究，ACOG通過一項文獻(xiàn)總結(jié)表明觀點：如果以3mm為臨界值，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的機會是每383例患者有1例子宮內(nèi)膜癌；如果以4mm為臨界值，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的機會是每339例有1例；如果以5mm為臨界值，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的機會為每239例有1例。（圖二）。

圖二

因此，對于無風(fēng)險因素的絕經(jīng)后陰道出血婦女，盆腔經(jīng)陰道超聲評估子宮內(nèi)膜采用≤4mm為臨界值，低于該值則不需要進一步評估。但是，對于存在肥胖、高血壓、糖尿病、有多囊卵巢綜合征病史等高危因素的婦女或反復(fù)子宮出血的婦女，盡管最初評估子宮內(nèi)膜很薄，進一步的評估則是合理的。

用最高頻率的傳感器能產(chǎn)生足夠的穿透力。

測量盡量放大到足夠大使內(nèi)膜回聲清晰可見。

在子宮的長軸面得到多個圖像，測量從一側(cè)基底層到對側(cè)基底層的前后距離。

測量應(yīng)在長軸視野的內(nèi)膜最厚點垂直測量。

子宮腺肌癥

并存子宮肌瘤

宮頸與子宮長軸垂直

顯著的肥胖

子宮手術(shù)史

2012ACOG實踐指南指出婦科門診中1/3的患者為異常子宮出血，其占圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦科就診咨詢的70%。40歲到絕經(jīng)的異常子宮出血可能是無排卵性出血，屬于正常生理性的卵巢功能下降。絕經(jīng)相關(guān)子宮出血也可能是子宮內(nèi)膜癌、增生、內(nèi)膜萎縮或子宮肌瘤。為什么包括了圍絕經(jīng)期出血，因為絕經(jīng)后出血很難定義，絕經(jīng)本身就是一個回顧性的診斷且絕經(jīng)過渡期晚期卵巢功能的不確定性使絕經(jīng)后出血的診斷更加困難，盡管如此，但診斷子宮內(nèi)膜癌需要反復(fù)評估檢查直至確診。ACOG頒布的指南指出任何大于40歲懷疑存在異常子宮出血的婦女有指征行子宮內(nèi)膜評估來排除子宮內(nèi)膜癌。

2019年美國癌癥協(xié)會指出子宮內(nèi)膜癌是發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤。因子宮內(nèi)膜癌早期常出現(xiàn)陰道出血的征象，易早期發(fā)現(xiàn)，所以大部分并不是致死性的。絕經(jīng)后出血子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為1%-14%。大部分女性絕經(jīng)后出血事實上是陰道或子宮內(nèi)膜的萎縮性出血。

子宮內(nèi)膜取樣器由精巧、便宜、一次性的外鞘包裹活塞內(nèi)芯組成，主要通過產(chǎn)生負(fù)壓將子宮內(nèi)膜吸入。市場上比較成功的內(nèi)膜取樣裝置品牌是Pipelle。Pipelle 最早于1984年由Cornier 在文章中描述，1991年Tom Stovall 報道40例確診為子宮內(nèi)膜癌的患者，在子宮切除術(shù)前曾行Pipelle取樣，發(fā)現(xiàn)39例取樣與術(shù)后病理子宮內(nèi)膜癌相符，因此認(rèn)為準(zhǔn)確率達(dá)97.5%，自此Pipelle取樣被廣泛宣傳。1994年Rodrigue報道通過Pipelle內(nèi)膜取樣僅能取到4%的子宮內(nèi)膜腔面積，與術(shù)后診斷符合率僅有84%。但Guido R.等學(xué)者研究65例確診為子宮內(nèi)膜癌的患者，在子宮切除術(shù)前曾于麻醉下行Pipelle取樣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Pipelle取樣活檢使11例患者漏診，占比16.9%。該11例被漏診子宮內(nèi)膜癌患者行子宮標(biāo)本剖探，3例癌灶小于5%內(nèi)膜區(qū)，4例癌灶存在于6%-25%內(nèi)膜區(qū)，4例癌灶存在于26%-50%內(nèi)膜區(qū)。同時發(fā)現(xiàn)，此11例患者中5例腫瘤存在于息肉中。Guido的結(jié)論是：Pipelle適合于均勻性子宮內(nèi)膜的取樣。相繼有學(xué)者報道盲性子宮內(nèi)膜取樣的假陰性率，此后像Pipelle這樣的子宮內(nèi)膜取樣抽吸裝置的可信性受到徹底的顛覆（圖三）。Steve Goldstein認(rèn)為：除非確認(rèn)子宮內(nèi)膜整體均勻并非局灶性的，否則不適合行盲性子宮內(nèi)膜活檢。

圖三

?評估異常子宮出血的患者時，門診子宮內(nèi)膜活檢是組織取樣的一線操作（比如，門診超聲評估不可行時，即可行內(nèi)膜活檢取樣評估）。

?當(dāng)子宮內(nèi)膜是均勻性增厚且獲得足夠的組織標(biāo)本時，子宮內(nèi)膜活檢診斷子宮內(nèi)膜癌有高的整體診斷價值。

?如果子宮內(nèi)膜癌灶占據(jù)的內(nèi)膜腔表面范圍＜50%，癌灶可能被盲性活檢漏診。

?在排除疾病方面，陽性結(jié)果比陰性結(jié)果更準(zhǔn)確。

?檢測結(jié)果僅在顯示子宮內(nèi)膜癌或不典型增生才是最終結(jié)果。

?現(xiàn)有監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)證實陰性的盲性活檢不是終止檢查點。臨床醫(yī)生仍可從活檢開始診治，除非子宮內(nèi)膜活檢是惡性的或復(fù)雜性不典型增生，否則子宮內(nèi)膜評估是不完整的。

子宮聲學(xué)造影又稱鹽水灌注超聲造影，是用無菌性生理鹽水注入子宮內(nèi)膜腔后行經(jīng)陰道超聲檢查。液體可增強聲音的傳播，該技術(shù)可對宮腔結(jié)構(gòu)進行仔細(xì)的評估以發(fā)現(xiàn)微小病變，可能對于影像科醫(yī)師有一定難度，但對婦產(chǎn)科醫(yī)生來講卻很簡單。作為經(jīng)陰道超聲的子設(shè)備，主要用于：

1）當(dāng)子宮內(nèi)膜不是足夠的?。ū热纾鹤訉m內(nèi)膜較厚）。

2）因醫(yī)學(xué)技術(shù)上原因子宮內(nèi)膜不是足夠的清晰可見時，包括存在子宮肌瘤、子宮腺肌癥、宮頸與子宮長軸垂直等。

異常子宮出血的主要的影像學(xué)檢查是經(jīng)陰道超聲，如果經(jīng)陰道超聲不足以很好的評估子宮內(nèi)膜或需要進一步評估內(nèi)膜腔，則推薦子宮聲學(xué)造影或?qū)m腔鏡。

1. 行子宮內(nèi)膜厚度測量時，經(jīng)陰道超聲對薄的子宮內(nèi)膜有高的陰性預(yù)測價值。

2. 超聲評估子宮內(nèi)膜≤4mm的大部分絕經(jīng)后子宮出血婦女，有很低的惡性風(fēng)險，不需要內(nèi)膜取樣。

3. 如果經(jīng)陰道超聲評估不足以排除異常，鹽水灌注超聲造影或?qū)m腔鏡能夠區(qū)分整體及局灶病變，并能夠合適的分類（整體病灶盲性活檢，局部病灶則直視）。

4. 進一步理解經(jīng)陰道超聲的可信性，必要時行子宮聲學(xué)造影或?qū)m腔鏡。認(rèn)識盲性內(nèi)膜活檢的局限性，進一步理解絕經(jīng)后子宮出血行經(jīng)陰道超聲及子宮聲學(xué)造影的作用及重要性。

對于非預(yù)期絕經(jīng)相關(guān)子宮出血的管理比較復(fù)雜，將按照以下三個議題為大家介紹，相信對臨床問題的解決更有幫助。首先，怎樣管理已經(jīng)確定病理組織學(xué)類型的絕經(jīng)后出血，不同的診斷可能需要不同的管理，所以需要理解不同病理組織學(xué)類型的術(shù)語及其意義，這將幫助臨床醫(yī)生做出更好的決策。然后，強調(diào)絕經(jīng)后出血子宮內(nèi)膜息肉的管理，目前子宮內(nèi)膜息肉沒有一個完整清晰的治療方向，希望通過講述至少在從哪里入手上有一個更好的思路。最后，絕經(jīng)激素治療中非預(yù)期出血的管理。

過去認(rèn)為有四種類型的子宮內(nèi)膜異常，包括單純性增生，復(fù)雜性增生，不典型增生以及子宮內(nèi)膜癌。2014年WHO更改了子宮內(nèi)膜增生分類系統(tǒng)，將其簡化為兩類：不伴非典型的增生和非典型增生（也稱為子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變）。曾經(jīng)認(rèn)為這是一個連續(xù)體，進展沿著連續(xù)體發(fā)生，事實上這是兩個完全不同的事件。目前認(rèn)為不伴不典型的增生基因穩(wěn)定，并未發(fā)生基因改變，不趨向于進展，所以極少會進展為子宮內(nèi)膜癌，可能5年只有1%-3%，正因如此，管理方面也是保守性的3。在一些實例中，保守性管理有可能包括不進行任何治療，雖然該做法可能不被認(rèn)可，但或許是不伴不典型增生管理的一個研究階段。

1.子宮內(nèi)膜不伴非典型增生

生活方式的調(diào)整很重要，最重要的是超重及肥胖與子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險相關(guān)，BMI超過30kg/m2是正常BMI者的4倍。所以生活方式的調(diào)整特別是減重，是管理任何一種異常子宮內(nèi)膜的基石。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（Levonorgestrel-releasing intrauterine system LNG-IUS 52mg）是治療不伴不典型增生的一線治療方案（A級推薦）。它具有更高的疾病轉(zhuǎn)歸率，很少副反應(yīng)事件，但是不規(guī)則出血的情況容易發(fā)生，受到多個指南的一致推薦，尤其是獲得英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG）和英國婦科內(nèi)鏡協(xié)會（British Society for Gynaecological Endoscopy, BSGE）聯(lián)合指南的推薦4。該指南認(rèn)為如果用口服孕激素應(yīng)連續(xù)不間斷用藥，推薦醋酸甲羥孕酮10-20mg/日或炔諾酮10-15mg/日（B級推薦）。不應(yīng)該周期性孕激素治療，它并不比連續(xù)用孕激素及LNG-IUS有效（A級推薦）。僅有診斷和治療是不夠的，推薦持續(xù)的內(nèi)膜監(jiān)測（C級推薦）。加拿大的指南中認(rèn)為注射用甲羥孕酮，100mg, 每3個月一次肌肉注射，也是可接受的選擇，有研究表明92%的轉(zhuǎn)歸率5。一些特殊情況下需考慮子宮雙附件切除術(shù)。

?隨訪監(jiān)測中進展；

?12月治療未轉(zhuǎn)歸；

?未連續(xù)治療出現(xiàn)復(fù)發(fā)；

?不適合藥物治療。

 2.子宮內(nèi)膜不典型增生

子宮內(nèi)膜不典型增生的基因及分子生物的改變有致癌風(fēng)險，基因改變與癌相似，被認(rèn)為是I型子宮內(nèi)膜癌的前期病變。子宮內(nèi)膜不典型增生多久會進展為癌呢？來自丹麥的數(shù)據(jù)庫分析6，超過60%的患者在組織學(xué)病理診斷為不典型增生或上皮內(nèi)瘤變時，經(jīng)子宮切除手術(shù)證實已是子宮內(nèi)膜癌。這是文獻(xiàn)中報道比較高的數(shù)據(jù)，大部分的文獻(xiàn)報道是30%-35%，無論如何都是比較高的發(fā)生率，因此推薦絕經(jīng)婦女行全子宮雙附件手術(shù)，首先考慮微創(chuàng)手術(shù)，經(jīng)腹手術(shù)主要限于不適合微創(chuàng)的患者3。

?絕經(jīng)前女性希望保留生育力；

?絕經(jīng)后婦女醫(yī)學(xué)上不適合手術(shù)。

3.小結(jié)

子宮內(nèi)膜不伴不典型的增生，不太可能進展，治療方面持續(xù)的孕激素管理，最少治療6個月，注意監(jiān)測。絕經(jīng)后婦女在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)進展、沒有轉(zhuǎn)歸、治療缺乏依從性或治療后再復(fù)發(fā)要考慮手術(shù)。子宮內(nèi)膜不典型增生（或者子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變）是子宮內(nèi)膜癌的前期病變，高達(dá)60%的婦女事實上已經(jīng)發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌，推薦微創(chuàng)子宮雙附件切除手術(shù)，特殊情況下再考慮藥物管理。

子宮內(nèi)膜息肉是宮腔局部內(nèi)膜基底層增生形成的腫瘤,大約1/3絕經(jīng)后婦女有子宮內(nèi)膜息肉，可能并不伴出血癥狀；有趣的是子宮內(nèi)膜息肉增加了雌激素受體，減少或沒有孕激素受體，所以用孕激素并不能達(dá)到治療效果7。怎樣做出臨床決策，什么時候需要切除息肉？一篇很好的綜述8，F(xiàn)errazzi等人納入約2000名絕經(jīng)后婦女通過婦科超聲或子宮聲學(xué)造影診斷子宮內(nèi)膜息肉，進行了宮腔鏡直視下息肉摘除，結(jié)果為：絕經(jīng)后婦女息肉伴有出血，息肉術(shù)后病理診斷為不典型增生者占2.2%，癌的發(fā)生率為1.0%；而絕經(jīng)后婦女僅有息肉，不典型增生的發(fā)生率為1.2%，癌的發(fā)生率為0.1%?；谶@樣的證據(jù)，2012年美國婦科腹腔鏡醫(yī)師協(xié)會（American Association of Gynecologic Laparoscopists, AAGL）實踐指南9推薦手術(shù)切除所有有癥狀的息肉，宮腔鏡直視下從蒂的根部切除完整息肉。即無癥狀的息肉無需手術(shù)，但該指南未提到對息肉周圍組織的取樣，且缺乏不典型息肉的管理共識。

1.絕經(jīng)后婦女息肉伴子宮出血癥狀則增加了增生和惡性的風(fēng)險。

2.絕經(jīng)后婦女息肉伴子宮出血癥狀應(yīng)在直視下從蒂根部完整息肉摘除，同時息肉周圍行內(nèi)膜取樣。

3.管理應(yīng)該根據(jù)息肉組織病理分類（低證據(jù)水平）或根據(jù)息肉周圍內(nèi)膜組織增生病理分類（低證據(jù)水平，D級）。雖為低證據(jù)水平，其是目前可用到的最好的管理推薦。

非預(yù)期的子宮出血是中止絕經(jīng)激素治療的主要原因，占到所有中止原因的1/3。目前確切機制并不明確，可能和一些孕激素導(dǎo)致內(nèi)膜微血管的改變有關(guān)。激素劑量不合適可能更容易出血。目前除了建議適當(dāng)?shù)臋z查，包括體格檢查排除非子宮原因的出血（注意排除宮頸出血，外陰陰道腫瘤出血等），并沒有絕經(jīng)激素治療中子宮出血的管理指南。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)缺乏管理共識，很少有高質(zhì)量證據(jù)的干預(yù)措施。

1.微?；S體酮-內(nèi)膜保護劑

一項來自法國歷時8年，納入80000名婦女的E3N研究顯示應(yīng)用雌激素和微?；S體酮增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，而事實上該風(fēng)險更常見于無對抗的雌激素應(yīng)用，該研究缺乏應(yīng)用微?；S體酮的劑量、方式（周期性或連續(xù)性）及依從性的相關(guān)數(shù)據(jù)13，且未對經(jīng)皮雌激素聯(lián)合口服微粒化黃體酮進行足夠關(guān)注14。另一項最近的研究則證明口服17-β雌二醇1mg聯(lián)合100mg微?；S體酮具有子宮內(nèi)膜安全性15。

關(guān)于微?；S體酮對子宮內(nèi)膜的保護，Stute學(xué)者于2016年發(fā)表在Climacteric雜志上的一篇綜述針對子宮內(nèi)膜保護總結(jié)如下結(jié)論16：

?每個月口服12-14天200mg的微?；S體酮具有內(nèi)膜保護作用。

?每個月10天45mg經(jīng)陰道微?；S體酮或者隔天100mg。

?經(jīng)皮孕激素并不能提供足夠的內(nèi)膜保護作用。

?目前認(rèn)為雌孕激素連續(xù)聯(lián)合應(yīng)用時微粒化黃體酮減至100mg/日是可行的（始初為200mg/日）。如果選擇超低劑量的雌激素治療會出現(xiàn)閉經(jīng)。基于這些證據(jù)，雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案口服17-β雌二醇1mg聯(lián)合100mg微?；S體酮可行。

2.絕經(jīng)激素治療方案

最近的一篇系統(tǒng)綜述17，比較總結(jié)了雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療（不包括替勃龍和組織選擇性雌激素復(fù)合物（TSEC））在北美和歐洲的應(yīng)用，主要是調(diào)查從1周期到12/13周期的累積閉經(jīng)周期、閉經(jīng)率（12/13周期）、因非預(yù)期子宮出血中止治療情況?？偨Y(jié)出如下結(jié)論：

a. 雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療的最初6個月發(fā)生非預(yù)期子宮出血率最高，隨著時間延長出血情況改善。

b. 口服激素治療比經(jīng)皮激素治療能更好的控制出血。（該研究的局限性是經(jīng)皮激素是固定劑量的制劑且包括有限的孕激素選擇。應(yīng)注意黃體酮并不經(jīng)皮吸收，但合成孕激素能用于經(jīng)皮吸收）。

c. 每天口服17-β雌二醇（E2）1mg聯(lián)合100mg微?；S體酮（MP）比包含合成孕激素的藥物有更好的出血改善情況（非直接比較研究結(jié)論）。炔雌醇（EE，ethinyl estrodiol）聯(lián)合醋酸炔諾酮（NETA, norethisterone）也可以使用。

d. 更易出血的情況還出現(xiàn)在低劑量藥物，同時發(fā)現(xiàn)離最后一次月經(jīng)時間越遠(yuǎn)越不容易出血。

一項歷時兩年的臨床試驗研究18證明結(jié)合雌激素（conjugated estrogen, CE）0.45mg聯(lián)合巴多昔芬（bazedoxifene acetate, BZA）20mg方案即TSEC方案，作為內(nèi)膜保護劑，其出血模式在閉經(jīng)和累積閉經(jīng)方面與安慰劑相似，一年后有很高的閉經(jīng)率。因乳房不適或出血癥狀，從其他絕經(jīng)激素治療方案轉(zhuǎn)為TSEC方案后有97%的患者癥狀得到解決。直接比較TSEC方案與CE 0.45mg/MPA 1.5mg方案,發(fā)現(xiàn)后者在前六個月有更高的出血率，隨著時間的推進逐漸好轉(zhuǎn)，但是1年后仍有8.81%存在不規(guī)則出血癥狀。

一項研究19顯示，平均年齡為54歲且距離末次月經(jīng)平均4.5年的絕經(jīng)后婦女口服2.5mg替勃龍，持續(xù)一年時非預(yù)期的子宮出血率為10%。與最近另一項研究20口服17-β雌二醇1mg聯(lián)合100mg微?；S體酮的出血率相似。

3.小結(jié)

?目前很少有關(guān)于絕經(jīng)激素治療中非預(yù)期子宮出血相關(guān)管理的有科學(xué)依據(jù)的指南。

?目前所有主要的指南推薦，對連續(xù)聯(lián)合治療6個月后出現(xiàn)的非預(yù)期子宮出血進行檢查。

?有限的證據(jù)認(rèn)為TSEC、替勃龍、E2 1mg/MP 100mg及EE/NETA有更好的出血模式。

?一項研究推薦將治療方案更改為TSEC方案可能改善大部分婦女的出血癥狀。