卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。由于卵巢癌缺乏特異性癥狀和缺少用于早期發(fā)現(xiàn)的有效標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)時(shí)多處于晚期,易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,因此卵巢癌死亡率占婦科腫瘤的首位,嚴(yán)重威脅女性的健康和生命。過去幾十年,卵巢癌都是以手術(shù)為主,化療為輔的綜合治療,但5年生存率始終徘徊在30-40%。2018年,PARP抑制劑在國內(nèi)上市,重新燃起了我們對(duì)卵巢癌治療的希望。但卵巢癌手術(shù)治療中有哪些技巧和經(jīng)驗(yàn)?對(duì)于復(fù)發(fā)卵巢癌患者,如何延長其無化療間期?PARP抑制劑在卵巢癌治療中有哪些困難與挑戰(zhàn)?仍舊是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。新年伊始,中國婦產(chǎn)科網(wǎng)記者采訪了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦瘤科主任劉開江教授,劉教授針對(duì)卵巢癌領(lǐng)域的研究進(jìn)展、熱點(diǎn)以及2020相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展方式進(jìn)行了深入交流。
淺談卵巢癌手術(shù)治療的技巧和經(jīng)驗(yàn)
雖然2018年后卵巢癌的維持治療出現(xiàn)了突破性的進(jìn)展,但是卵巢癌治療最核心、最基石的部分仍然是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),包括初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和中間型細(xì)胞減滅術(shù)。手術(shù)中要求對(duì)腫瘤細(xì)胞做到最大程度的減滅,將腫瘤負(fù)荷減到最小程度,術(shù)后聯(lián)合化療及靶向治療,患者才會(huì)得到更好的治療效果。
雖然微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn),且已廣泛應(yīng)用于婦科良惡性腫瘤的治療中,但是對(duì)于晚期卵巢癌患者,還是應(yīng)當(dāng)采用開腹的手術(shù)方式行根治性切除,盡量切除盆腹腔的可見病灶,做到滿意腫瘤減滅,R0程度的腫瘤減滅是卵巢癌5年生存率獨(dú)立的愈后因素。卵巢癌開腹手術(shù)理念過去有,現(xiàn)在更應(yīng)該堅(jiān)持。對(duì)于卵巢癌,特別是晚期卵巢癌應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持開腹手術(shù),并提高開腹手術(shù)技巧,而不應(yīng)該追求腔鏡微創(chuàng)的技巧。
其次,卵巢癌特別是晚期卵巢癌手術(shù)技巧應(yīng)當(dāng)注重兩個(gè)方面,一是提高盆腔擴(kuò)清術(shù)的手術(shù)技巧,二是提高上腹部手術(shù)的技巧。由于盆腔擴(kuò)清術(shù)要切除腸管或者膀胱,上腹部的手術(shù)涉及到膈面、脾臟、大網(wǎng)膜的根治切除,或者肝區(qū)、脾區(qū)病灶的切除,大多數(shù)婦科醫(yī)生對(duì)這兩類手術(shù)不太熟悉。因此要求我們要不斷學(xué)習(xí),努力提高自身修養(yǎng)及技術(shù),造福更多患者。
對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者,如何延長其再次復(fù)發(fā)時(shí)間?
劉教授提出,晚期卵巢癌治療效果欠佳,即使完成了滿意的減瘤手術(shù)及規(guī)范的化療,在治療后一年半到兩年左右,約70%的卵巢癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。即使經(jīng)歷再次減瘤手術(shù)及化療,其復(fù)發(fā)間期也會(huì)越來越短,最終走向生命的終結(jié)。
如何減少復(fù)發(fā)或者延長復(fù)發(fā)時(shí)間?這是卵巢癌治療中非常重要的一個(gè)問題。PARP抑制劑治療可以有效延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期,可以將卵巢癌復(fù)發(fā)時(shí)間由過去的一年半、兩年延長至三年、五年甚至更長時(shí)間,同時(shí)可以延長無鉑間期,有助于在患者復(fù)發(fā)后再次應(yīng)用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案。
因此,從延長卵巢癌患者無進(jìn)展生存期的角度來講,靶向治療對(duì)于卵巢癌患者是非常好的選擇。各大指南里面也給出了不同的用藥方案,較為公認(rèn)的是對(duì)于BRAC基因突變的患者建議用奧拉帕利、尼拉帕利,對(duì)于BRACwt,HRD患者可以應(yīng)用尼拉帕利或者奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗,而對(duì)于HRD陰性的患者可以應(yīng)用尼拉帕利,盡管療效有限。我們相信,隨著研究的進(jìn)展,會(huì)有更多的靶向藥物或者免疫治療藥物出現(xiàn),幫助延緩卵巢癌的復(fù)發(fā)時(shí)間,使卵巢癌由絕癥變成一種慢性病,從而達(dá)到長期管理、帶瘤生存的共存境界,甚至將來也有治愈的可能性。
PARP抑制劑在卵巢癌治療中的困難與挑戰(zhàn)
劉教授談到,卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤里愈后最差的腫瘤,雖然過去幾十年中,卵巢癌的手術(shù)方式及化療方案已經(jīng)得到極大改進(jìn),但是卵巢癌的5年生存率仍不盡如人意。近年來,靶向治療的出現(xiàn)及應(yīng)用,為改善卵巢癌治療效果帶來了突破性進(jìn)展。其中,PARP抑制劑是靶向治療藥物的代表,其在卵巢癌中的成功應(yīng)用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到極大的提高,為卵巢癌患者長期生存帶來了福音,這是我們期待已久的共同目標(biāo)。
劉教授提出,雖然靶向治療尤其是PARP抑制劑在卵巢癌中的應(yīng)用,為改善卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期帶來了革命性的變化,且PARP抑制劑代表了卵巢癌靶向治療的方向。但PARP抑制劑主要對(duì)于存在BRAC基因突變或者攜帶HRD的卵巢癌患者治療效果更好,因此我們?cè)趯?shí)際應(yīng)用中也存在一些挑戰(zhàn)和困難。首先,我們對(duì)同源重組缺陷的檢測(cè)還有一些技術(shù)上沒有解決的問題,對(duì)HRD的檢測(cè)方法國內(nèi)外不盡相同。所以最大的挑戰(zhàn)就是如何提高卵巢癌相關(guān)基因的檢測(cè)手段和準(zhǔn)確性。其次,并非所有的卵巢癌患者都存在同源重組缺陷或者BRAC基因突變,對(duì)于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高療效,也是我們面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。
面對(duì)這些困難與挑戰(zhàn),劉教授表示,隨著PARP抑制劑在國內(nèi)的普及應(yīng)用及檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展,在不久的將來,國內(nèi)將會(huì)擁有一套較為成熟的同源重組缺陷檢測(cè)方法,更精準(zhǔn),更具有同質(zhì)性。其次,雖然PARP抑制劑療法對(duì)于存在BRAC基因突變的患者治療效果優(yōu)于BRAC基因野生型的患者,但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到BRAC野生型患者可能會(huì)存在其他的突變,希望隨著科學(xué)研究的進(jìn)展,我們可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)其他治療靶點(diǎn),進(jìn)一步提高卵巢癌患者的生存率,改善生存質(zhì)量。
展望2020,將卵巢癌作為慢病管理,我們?cè)谛袆?dòng)!
2019年幾項(xiàng)研究結(jié)果的公布使我們?cè)谝酝殉舶┑闹委熡^念上發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。然而恰恰是這些臨床研究結(jié)果讓我們認(rèn)識(shí)到盡最大努力使初次手術(shù)達(dá)到R0的重要性,并重視開腹手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)及技術(shù);更加認(rèn)識(shí)到初次滿意減瘤術(shù)后,輔以規(guī)范化化療后,針對(duì)患者基因突變的情況選擇合理維持治療的重要性,可以最大程度延長患者的無鉑間期,有效提高患者的生存率。
2018年及2019年的歐洲腫瘤大會(huì)(EMSO)會(huì)議上均公布了關(guān)于PARP抑制劑在卵巢上皮癌的研究結(jié)果,其作為一線維持治療獲益的患者從有BRAC突變的20%增加到50%HRD陽性的卵巢上皮癌患者,使更多的患者可以使用PARP抑制劑進(jìn)行治療。然而目前缺乏最優(yōu)評(píng)價(jià)HRD的檢測(cè)方法,今后對(duì)基因檢測(cè)方法的不斷完善,明確更多基因突變的意義,尋找更多的基因突變位點(diǎn),使更多的患者從靶向治療中獲益。
在卵巢癌的靶向藥物維持治療中,gBRAC突變患者受益最大,而non-gBRAC突變及HRD陰性患者受益最小,這部分患者的治療也最為棘手,即使尼拉帕利在這部分患者中也有一定獲益。在未來,可以探索PARP抑制劑聯(lián)合血管生成抑制劑、免疫療法等綜合治療,提高患者對(duì)PARP抑制劑的治療應(yīng)答,最終擴(kuò)大從PARP抑制劑治療中的獲益人群,將卵巢癌作為慢病管理,使卵巢癌患者可以長期生存為最終目的。
專家簡介
劉開江教授
醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、研究生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤科主任,婦產(chǎn)科副主任。
現(xiàn)任中國抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員,中國抗癌協(xié)會(huì)腔鏡與機(jī)器人分會(huì)常委,中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專業(yè)委員會(huì)內(nèi)鏡學(xué)組委員,國家衛(wèi)計(jì)委婦科內(nèi)鏡技術(shù)推廣專家委員會(huì)副主任委員,中國醫(yī)師協(xié)會(huì)婦科內(nèi)鏡專業(yè)委員會(huì)常委,中國醫(yī)師協(xié)會(huì)微無創(chuàng)委員會(huì)ESRA委員會(huì)副主任委員,中國醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)委員,中國婦幼保健協(xié)會(huì)婦幼微創(chuàng)專業(yè)委員會(huì)常委,中國內(nèi)鏡協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科醫(yī)師分會(huì)第三屆委員會(huì)婦科手術(shù)加速康復(fù)學(xué)組委員,上海市醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤分會(huì)委員,上海市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)鏡學(xué)組副組長,世界內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)婦科協(xié)會(huì)副會(huì)長等職。多家國內(nèi)核心期刊編委。從事婦科腫瘤臨床、教學(xué)、科研工作25年。擅長開腹和腹腔鏡下婦科腫瘤的手術(shù)治療。近10余年來,帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成各類腹腔鏡手術(shù)近萬例,包括腹腔鏡下各種高難度的惡性腫瘤手術(shù)4000余例。先后主持省、部級(jí)科研課題8項(xiàng),獲得省級(jí)科技廳科技成果獎(jiǎng)3項(xiàng),獲得省級(jí)優(yōu)秀科技論文二等獎(jiǎng)2篇,發(fā)表論文60余篇,SCI 4篇,主編及副主編專著3部,參編教材、專著6部。
責(zé)編:孫雯