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卵巢癌經(jīng)歷多次化療后，對傳統(tǒng)化療藥物耐藥是制約療效的關(guān)鍵因素。也因為歷經(jīng)多線化療，副反應(yīng)也同步增加。因此對于耐藥卵巢癌后線治療“去化療”是顯而易見的治療思路，如果能避開傳統(tǒng)化療藥物而降低耐藥，同時降低治療副反應(yīng)，是鉑耐藥卵巢癌的治療方向。 PARP抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，目前在卵巢癌治療中廣泛應(yīng)用。小分子酪氨酸激酶抑制劑類藥物（tyrosine kinase inhibitors,TKI），比如國內(nèi)阿帕替尼，安羅替尼等，靶點多，抑制多個血管相關(guān)生成因子受體（VEGFR、PDGFR、EGFR等），從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗癌效應(yīng)。PARP抑制劑+TKI似乎是最有潛力的“去化療”方案。 ANNIE研究為鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌治療帶來新曙光中山大學(xué)腫瘤防治中心劉繼紅教授開展ANNIE研究，該研究入組40例患者，截至2022年7月7日，中位隨訪時間為19個月，1例患者仍在接受治療。27例患者因疾病進(jìn)展停止治療，5例因AEs停止治療，6例因患者要求停止治療，1例因違背方案（接受化療）停止治療。18例患者死亡。中位OS為18.2個月（95%CI：12.1~NE）。客觀緩解率為50%（95% CI 33.8%~ 66.2%）。單從有效率來看，ORR能達(dá)到50%，還是很高效的，畢竟對于鉑耐藥卵巢癌而言，傳統(tǒng)化療藥物的有效率不超過30%。但這個研究最多只能說讓我們看到希望，因為該研究，單臂無對照組，樣本量低，僅僅40例患者，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別不高。 NRG-GY005研究讓“PARP抑制劑+TKI”模式“曙光褪去” GY005研究是III期RCT研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最高。國外安羅替尼，阿帕替尼未上市，TKI藥物選擇的是西地尼布，這個是阿斯利康產(chǎn)的，針對VEGFR1、VEGFR2、VEGFR的TKI藥物。該試驗分4組，奧拉+西地尼布；奧拉單藥；西地尼布單藥；以及鉑耐藥卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)的非鉑單藥（紫杉醇，脂質(zhì)體阿霉素，拓?fù)涮婵担? 2024年SGO會議公布了GY005的結(jié)果。從ORR上看，PARP抑制劑+TKI模式確實最高，低于國內(nèi)ANNIE研究，為31.4%，西地尼布單藥組也能達(dá)到22%，傳統(tǒng)的非鉑治療單藥只有13.4%。最終的生存分析結(jié)果顯示：相對于傳統(tǒng)的非鉑單藥化療，PFS以及OS方面，奧拉帕利聯(lián)合西地尼布并未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義的獲益。思考 ORR獲益不等于PFS獲益不等于OS獲益癌癥治療中，緩解率的升高（ORR）并不一定與生存獲益直接相關(guān)或者密切相關(guān)。ORR高表示縮瘤效應(yīng)好，但是需要帶來長生存才是金標(biāo)準(zhǔn)。就像有些人跑得快，不一定能跑的時間長，我們希望既跑得快，還要跑得時間長。還有患者所有對藥物反應(yīng)很好，但是可能無法耐受藥物不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者過早停止治療，此時即使該藥物的客觀緩解率較高，患者也可能由于過早停藥而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展，因此不能達(dá)到延長生存的目的。之所以O(shè)S是評估療效的金標(biāo)準(zhǔn)，因為OS既是有效性指標(biāo)，也是反映藥物安全性的指標(biāo)，是有效性與安全性疊加的結(jié)果。 ORR獲益的意義很多癌癥患者的后線治療，無手術(shù)機(jī)會，歷經(jīng)多次化療，也是由于這部分患者，大部分傳統(tǒng)藥物已經(jīng)耐藥，效果差，治療需求極為急迫，如果不考慮長生存獲益，有藥物能實現(xiàn)高效縮瘤，也能改善生活質(zhì)量，有現(xiàn)實的臨床意義。比如復(fù)發(fā)的淋巴結(jié)腫大壓迫到神經(jīng)、肌肉、靜脈，引起疼痛，回流障礙，淋巴結(jié)縮小之后患者疼痛癥狀明顯緩解，腫脹好轉(zhuǎn)。 GY005的生存曲線從GY005研究的PFS以及OS的生存曲線上看，PFS曲線在兩年前，OS在1年前，三條曲線基本上能分開，表明不同的試驗組有生存差異，也表面這段時間ORR的提高發(fā)揮了作用，但隨著隨訪時間延長，三條曲線重合，失去生存差異，提示ORR的提高并不是持續(xù)性的，未轉(zhuǎn)化生存獲益。來源：38度醫(yī) 責(zé)編：YuTing