在過去的3年里，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（the American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG），美國心臟病學(xué)會（the American College of Cardiology, ACC）和美國心臟協(xié)會（American Heart Association, AHA）以及國際妊娠期高血壓研究學(xué)會（the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP）都發(fā)布了新的指南，用于管理妊娠期（妊娠合并高血壓）和分娩后的慢性高血壓。盡管，基于隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）或META分析研究的新結(jié)論他們對一些內(nèi)容進(jìn)行了修改，但有的修改內(nèi)容僅基于專家意見和低質(zhì)量的研究。妊娠期慢性高血壓會導(dǎo)致一系列不良后果，包括：子癇前期、剖宮產(chǎn)、腦血管意外、胎兒生長受限、早產(chǎn)、母親和新生兒死亡。關(guān)于孕婦慢性高血壓的診斷和治療的相關(guān)證據(jù)有限，仍需要進(jìn)一步的研究。本文對妊娠期慢性高血壓現(xiàn)存的挑戰(zhàn)和目前的慢性高血壓管理指南進(jìn)行綜述。
慢性高血壓的分類及患病率
慢性高血壓是一種最常見的疾病之一，在育齡婦女中約占10%。慢性高血壓被定義為妊娠前或妊娠20周之前診斷的高血壓（妊娠后持續(xù)12周）。在過去的十年中，慢性高血壓的患病率翻了一番，現(xiàn)在美國每年至少有10萬例（2.36%）的懷孕病例。過去指南中，妊娠期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)與未孕女性相似：間隔4小時(shí)以上的至少2次檢測中收縮壓（SBP）≥140mmHg或舒張壓（DBP）≥90mmHg診斷為輕度高血壓，和SBP≥160mmHg或DBP≥110mmHg診斷為重度高血壓。2017年，ACC和AHA修改了未孕女性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使血壓低于140/90mmHg，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也會隨著血壓的增加而線性增加。ACC/AHA指南建議將高血壓分為四類（表1）：（1）血壓正常：SBP<120mmHg，DBP<80mmHg；（2）血壓升高：SBP：120-129mmHg，DBP<80mmHg；（3）1級高血壓：SBP：130-139mmHg或DBP：80-89mmHg；（4）2級高血壓：SBP>140mmHg或DBP>90mmHg。2017年ACC/AHA指南明確指出，妊娠期高血壓管理的探討超出該分類系統(tǒng)的范圍，對妊娠的影響尚不明確。據(jù)估計(jì)，按新的ACC/AHA指南診斷標(biāo)準(zhǔn)評估美國育齡婦女的血壓，慢性高血壓者將增加450萬人。但對于血壓≥140/90mmHg者，ACOG和ISSHP仍維持了慢性高血壓的診斷。雖然，證據(jù)支持1級高血壓和子癇前期的發(fā)生有關(guān)，數(shù)據(jù)未表明將非重度高血壓者的血壓控制在較低閾值的治療可以改善產(chǎn)婦或圍產(chǎn)期結(jié)局。
妊娠生理變化
孕婦妊娠期循環(huán)中正常的生理變化會因妊娠期出現(xiàn)的慢性高血壓而變得復(fù)雜。孕婦的排心血量在整個(gè)妊娠期逐漸增加。女性在妊娠7周時(shí)，全身血管阻力將降低10%；隨著妊娠進(jìn)展，全身血管阻力進(jìn)一步降低，在妊娠中期達(dá)到最低的30%。與非子癇前期女性相比，患有慢性高血壓合并子癇前期者的血壓似乎能更早達(dá)到血管阻力最低點(diǎn)。雖然，在女性妊娠晚期全身血管阻力會恢復(fù)到孕前水平，但血壓（尤其是舒張壓）生理性下降可能掩蓋孕20周前慢性高血壓的診斷。妊娠期間血壓升高的數(shù)據(jù)，尤其是妊娠期后半段，慢性高血壓鑒別于妊娠期高血壓或子癇前期的診斷往往只能通過回顧性分析。產(chǎn)后6-12周內(nèi)無高血壓，可排除慢性高血壓的診斷。
母嬰的短期并發(fā)癥
慢性高血壓和相關(guān)的心血管疾病是美國母嬰發(fā)病和死亡的主要原因之一。慢性高血壓的女性患有子癇前期和妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是由于共同的風(fēng)險(xiǎn)因素（如：肥胖），以及共同的發(fā)病機(jī)制（如：胰島素抵抗和慢性炎癥和和內(nèi)皮功能異常）。值得注意的是，肥胖可能是一個(gè)混雜因素。與沒有慢性高血壓的婦女相比，慢性高血壓的婦女發(fā)生剖宮產(chǎn)和產(chǎn)后大出血的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，慢性高血壓女性發(fā)生死亡、圍產(chǎn)期心肌病、腦血管疾病、肺水腫或腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是普通婦女的5倍或更高。
慢性高血壓也和不良的新生兒結(jié)局相關(guān)。與血壓正常對照組相比，慢性高血壓的婦女相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加：出生低體重新生兒（出生體重小于2500g），小于孕37周早產(chǎn)，新生兒NICU治療和新生兒死亡。
母親慢性高血壓也與胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。既往Cooper等人報(bào)道，與未暴露ACEI的嬰兒相比，孕早期暴露ACEI的嬰兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加。新的研究數(shù)據(jù)提示：除了藥物暴露外，慢性高血壓患者的子宮內(nèi)環(huán)境可能增加胎兒先天畸形（如：食道閉鎖和先天性心臟?。?。無論慢性高血壓本身還是使用抗高血壓藥物都會增加先天性出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究。
慢性高血壓和母嬰不良結(jié)局之間的關(guān)系似乎是一個(gè)連續(xù)統(tǒng)一體，以至于合并先兆子癇的重度高血壓者的母嬰不良結(jié)局將逐漸加重。
孕產(chǎn)婦的遠(yuǎn)期結(jié)局
由于慢性高血壓婦女長期預(yù)后數(shù)據(jù)有限，作者基于3項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，評估了妊娠期慢性高血壓女性的遠(yuǎn)期結(jié)局（心血管死亡率和發(fā)病率、終末期腎臟病和糖尿?。?。盡管，這些研究存在一定的局限性（缺乏患者的詳細(xì)基線信息以及慢性高血壓的定義不統(tǒng)一），但研究表明在妊娠早期血壓較高者比血壓正常者發(fā)生心血管意外致死的風(fēng)險(xiǎn)更大，而診斷妊高癥者發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大，危險(xiǎn)比為3.5。慢性高血壓孕婦的孕期結(jié)局應(yīng)該考慮兩個(gè)主要問題：1）妊娠對慢性高血壓者心血管疾病的遠(yuǎn)期發(fā)病率和死亡率有不利影響嗎？2）孕期血壓管理是否影響遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)病率和死亡率?
新生兒的遠(yuǎn)期結(jié)局
既往研究探究了慢性高血壓者分娩后代的神經(jīng)發(fā)育和心血管代謝的遠(yuǎn)期結(jié)果。這些研究同樣受到慢性高血壓定義不同、慢性高血壓管理信息不足和樣本量小的限制。而慢性高血壓定義明確的研究中，重點(diǎn)僅關(guān)注了抗高血壓藥物暴露對心血管和神經(jīng)發(fā)育的影響，而非是母親的高血壓。
長期隨訪男性后代的赫爾辛基出生隊(duì)列的分析表明，妊娠期慢性高血壓患者的后代更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重的精神障礙（需要住院治療或致死），但與20歲時(shí)出現(xiàn)智力低下和老年時(shí)認(rèn)知能力明顯下降的關(guān)聯(lián)性較弱。此外，澳大利亞的一項(xiàng)研究表明，14歲以上的后代的自主神經(jīng)發(fā)育都受到高血壓的影響，而當(dāng)孕產(chǎn)婦被診斷為子癇前期時(shí)，癥狀更為突出。
慢性高血壓的藥物治療
ACC/AHA指南建議，達(dá)到1期高血壓或動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)評分≥10％（估計(jì)10年發(fā)生心肌梗塞，腦血管意外或冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)）的成人應(yīng)開始進(jìn)行藥物治療。對于血壓升高或1期高血壓，但10年發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)疾病風(fēng)險(xiǎn)<10%的患者，該指南建議采用非藥物干預(yù)，即改變生活方式作為一線治療方法。
雖然，新的ACC/AHA指南建議1期高血壓伴高危因素的非孕女性開始藥物治療，但對妊娠期輕度慢性高血壓患者的最佳治療尚不明確。由于藥物對胎兒的潛在影響，未妊娠女性的標(biāo)準(zhǔn)治療方案不能直接推廣應(yīng)用至孕婦。產(chǎn)婦血壓降低可能會減少胎盤灌注，影響胎兒宮內(nèi)發(fā)育。
本文基于3個(gè)RCT和2個(gè)系統(tǒng)回顧，討論了治療妊娠期輕度慢性高血壓的好處和風(fēng)險(xiǎn)。RCT發(fā)現(xiàn)，治療輕度慢性高血壓能降低重度高血壓的發(fā)生率，但沒有改善母嬰的不良結(jié)局。妊娠期高血壓（Control of Hypertension in Pregnancy Study, CHIPS）的臨床試驗(yàn)納入慢性高血壓（以及妊高癥）患者，比較嚴(yán)格控制血壓組（目標(biāo)DBP=85mmHg）和未嚴(yán)格控制血壓組（目標(biāo)DBP=100mmHg）的妊娠結(jié)局。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率無組間差異，但未嚴(yán)格控制血壓患者更易發(fā)生重度高血壓，以及發(fā)生血小板減少和鼻炎。新生兒發(fā)生小于胎齡（SGA）<10個(gè)百分位的風(fēng)險(xiǎn)在未嚴(yán)格控制血壓組中未見明顯降低，但在慢性高血壓亞組中降低。
系統(tǒng)綜述的結(jié)果與RCT的結(jié)果一致。非重度慢性高血壓或妊高癥女性的降壓治療可降低重度高血壓的發(fā)生率，但不能減少不良結(jié)局。輕-中度慢性高血壓亞組的降壓治療也可降低重度高血壓的發(fā)生率，但早產(chǎn)、子癇前期的發(fā)生或產(chǎn)婦或圍產(chǎn)期死亡率沒有顯著變化。另外，使用β-受體阻滯劑治療降壓者可減少新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生。
然而，目前仍需要高質(zhì)量的RCT評價(jià)藥物治療的好處和風(fēng)險(xiǎn)，特別是針對妊娠期的輕度慢性高血壓和妊高癥。
ACOG指南尚不推薦對輕度慢性高血壓伴BP<140/90mmHg的孕婦接受藥物治療。雖然，ACOG根據(jù)ACC/AHA指南建議仍推薦1期高血壓婦女在懷孕前開始抗高血壓，但對于新發(fā)現(xiàn)的SBP 130-139mmHg或DBP 80-89mmHg的孕婦不推薦服用抗高血壓藥物。另外，該指南建議，輕度高血壓女性在懷孕后應(yīng)停用抗壓藥物，改為調(diào)整生活方式（如：健康飲食和鍛煉）以控制血壓。
目前，藥物治療僅適用于嚴(yán)重高血壓≥160/105-110mmHg的孕婦，排除有終末靶器官損害證據(jù)，如左心室肥厚或腎功能不全或重度血小板減少。當(dāng)存在終末靶器官損害時(shí)，建議將血壓控制低至150/100mmHg。應(yīng)注意：ACOG推薦治療血壓范圍不同于2003年the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure （JNC7）的第七次報(bào)告以及ACC/AHA對非妊娠女性的指南建議。大多數(shù)育齡婦女不符合ACC/AHA 1期高血壓的開始藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)。然而，JNC7和ACC/AHA都明確抗壓治療策略應(yīng)該針對妊娠進(jìn)行調(diào)整（表1）。ACOG指南也不同于最近的the National Institute for Health and Care Excellence （NICE）（推薦SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg，且血壓目標(biāo)< 135/85 mmHg者進(jìn)行治療）和the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy （ISSHP）（推薦血壓維持在110-140/80-85 mmHg）。這些指南均基于CHIPS臨床試驗(yàn)的結(jié)果。本文作者認(rèn)為尚缺乏足夠證據(jù)支持給予非重度慢性高血壓患者孕期常規(guī)抗壓治療。
當(dāng)藥物治療時(shí)，包括β-受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑和α-2腎上腺素能受體激動劑可安全地控制孕期的慢性高血壓（表3）。重點(diǎn)是平衡藥物的療效與先天畸形的潛在風(fēng)險(xiǎn)，胎兒生長受限以及副作用。此外，孕婦使用不同降壓藥的最佳劑量和頻率尚不明確，需要進(jìn)一步研究。慢性高血壓管理的關(guān)鍵原則是盡可能在最低有效劑量下使用最少的藥物來維持血壓目標(biāo)。
慢性高血壓的種族和民族差異
為了改善妊娠合并慢性高血壓的母嬰預(yù)后，必須認(rèn)識到慢性高血壓的發(fā)病率和嚴(yán)重程度存在種族和民族差異。已知母親種族和民族是慢性高血壓的危險(xiǎn)因素。2018年發(fā)布的疾病預(yù)防和控制中心（CDC）行為風(fēng)險(xiǎn)因素監(jiān)視系統(tǒng)和懷孕風(fēng)險(xiǎn)評估監(jiān)控系統(tǒng)的報(bào)告中顯示，2013-2015年非西班牙裔黑人女性中發(fā)生慢性高血壓的比例為18.3％，而西班牙裔女性為9.5％，非西班牙裔白人女性為10.2％。在過去的十年中，隨著低收入社區(qū)和醫(yī)療補(bǔ)助女性負(fù)擔(dān)不成比下降，慢性高血壓的發(fā)病率和社會經(jīng)濟(jì)差距均有所增加。慢性高血壓似乎也改變了孕婦種族與不良妊娠結(jié)局（如：早產(chǎn)和先兆子癇）之間的聯(lián)系。尚不清楚是否存在潛在遺傳因素使某些婦女易患慢性高血壓并產(chǎn)生不良后果，或是存在其他的社會心理、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或環(huán)境等因素。一項(xiàng)研究比較了家庭BP監(jiān)測和傳統(tǒng)的個(gè)人BP監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)隨著依從性的改善，高血壓患者的后代種族差異受到控制。因此，以后研究應(yīng)該評估種族差異的干預(yù)對血壓和結(jié)局的作用。
綜述慢性高血壓患者的并發(fā)癥管理
孕前或首次產(chǎn)檢
為了改善母嬰結(jié)局，所有慢性高血壓的孕婦都應(yīng)接受孕前咨詢。除了妊娠的常規(guī)建議外，還需要針對特定問題進(jìn)行評估。測量血壓，追溯藥物使用紀(jì)錄。使用ACEI和ARB者應(yīng)咨詢潛在風(fēng)險(xiǎn)，期望妊娠者可能需要考慮孕前或孕后調(diào)整治療方案。ACOG建議避免使用阿替洛爾（存在SGA風(fēng)險(xiǎn)）。
目前血壓升高的女性應(yīng)調(diào)整治療方案。對女性患者進(jìn)行病史和體格檢查以評估繼發(fā)性高血壓、終末靶器官損害及其他合并癥（如糖尿病，肥胖和吸煙）。實(shí)驗(yàn)室檢查，如血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST），丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），肌酐，血尿素氮，電解質(zhì)，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和尿蛋白/肌酐比值可能有助于評估慢性高血壓的繼發(fā)原因，并為后續(xù)的比較提供基線值，幫助評估與妊娠相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)程度。然而，目前尚不清楚常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查是否有益，特別是對于所有慢性高血壓患者檢測ALT和/或AST。在心臟病風(fēng)險(xiǎn)較高的女性中（即高血壓控制不佳＞4年者，或因年齡＞30歲且長期可疑存在高血壓者）應(yīng)考慮心電圖檢查。在未經(jīng)選擇的慢性高血壓婦女人群中，心電圖篩查顯示近10％女性存在左心室肥大，與母親先兆子癇和新生兒低出生體重降低的發(fā)生率增加相關(guān)。
產(chǎn)前
在明確妊娠后，慢性高血壓患者應(yīng)產(chǎn)科就診，以便控制妊娠期間的血壓?；颊咝┝渴褂冒⑺酒チ挚山档拖日鬃影B和胎兒生長受限的風(fēng)險(xiǎn)，但開始使用阿司匹林的最佳孕周尚不明確。與低劑量（50-100 mg）阿司匹林組相比，推薦150mg阿司匹林可顯著降低子癇前期和胎兒生長受限。
至少每月應(yīng)監(jiān)測一次血壓，對于血壓未得到控制且需要調(diào)整用藥的女性，應(yīng)更頻繁監(jiān)測。鑒于慢性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加，在妊娠晚期應(yīng)使用B超評估胎兒生長。此外，對于需要降壓治療的慢性高血壓或并發(fā)其他母嬰疾?。ㄈ缦日鬃影B或胎兒生長受限）的患者應(yīng)考慮產(chǎn)前胎兒檢查。
分娩時(shí)機(jī)的確定應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，綜合考慮血壓控制的程度，是否需要藥物治療以及其他母嬰合并癥。在沒有其他產(chǎn)婦或胎兒并發(fā)癥的情況下，ACOG建議未使用任何降壓藥的女性避免早于孕38周+7天，而降壓藥控制血壓良好的女性應(yīng)避免早于孕37周+7天。嚴(yán)密的母嬰監(jiān)測也可考慮妊娠至39周。提早分娩僅用于嚴(yán)重疾病者（即難以控制BP），以降低發(fā)生嚴(yán)重不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。
產(chǎn)后
未控制的慢性高血壓患者的血壓升高和子癇前期疊加的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，是分娩后醫(yī)院急診就診和再次住院的最常見原因之一。為了減少產(chǎn)后高級別護(hù)理的需要，ACOG建議這類患者在產(chǎn)后7-10天至門診進(jìn)行常規(guī)BP評估，并給予降壓藥物，維持SBP <150 mmHg，DBP <100 mmHg或達(dá)到未孕女性的BP范圍。另外，鼓勵母乳喂養(yǎng)，大多數(shù)降壓藥在母乳中濃度極低，對新生兒無影響。拉貝洛爾和普萘洛爾通常比阿替洛爾和美托洛爾更佳，因?yàn)楹髢烧咴谀溉橹袧舛雀摺＜幢闳绱?，阿替洛爾的濃度也不足以降低新生兒心率?
后續(xù)適當(dāng)?shù)娜焉飼r(shí)機(jī)和避孕方法值得關(guān)注。CDC的醫(yī)療資格標(biāo)準(zhǔn)（MEC）認(rèn)為：控制良好的慢性高血壓且BP≥140/90 mmHg的女性使用含雌激素的避孕藥弊大于利。2級高血壓的女性使用含雌激素避孕藥的弊大于利。重度高血壓，伴有心血管疾病或相關(guān)高危風(fēng)險(xiǎn)因素的女性不能承擔(dān)該風(fēng)險(xiǎn)。孕酮植入物、宮內(nèi)節(jié)育器和僅含孕激素的藥物被認(rèn)為首選方案，并在醫(yī)患共享決策模式中與患者討論。控制良好的輕度慢性高血壓的女性也可考慮使用甲羥孕酮（DMPA），而重度高血壓或心臟病患者禁用。
結(jié)論
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慢性高血壓是在妊娠期間遇到的最常見的疾病之一，常導(dǎo)致許多母嬰不良后果。然而，慢性高血壓患者的最佳管理以及其他問題仍未得到解答。表6列出潛在研究重點(diǎn)。
基于已發(fā)表研究的局限性，母嬰醫(yī)學(xué)協(xié)會（SMFM）發(fā)表了關(guān)于妊娠期輕度高血壓治療的摘要聲明。目前，SMFM和ACOG建議對診斷重度高血壓（BP≥160/110 mm Hg）女性開始進(jìn)行降壓治療，因?yàn)閷@些母嬰結(jié)局的直接獲益和藥物治療風(fēng)險(xiǎn)已得以證實(shí)。輕度慢性高血壓患者的治療效果和安全性尚不明確，故SMFM和ACOG不建議使用藥物治療。針對妊娠期慢性高血壓患者，應(yīng)優(yōu)先考慮診斷和治療的血壓控制范圍，以改善母嬰近期和遠(yuǎn)期結(jié)局，同時(shí)采取干預(yù)措施，減少顯著的種族和民族的差異。另外，適時(shí)懷孕對于降低慢性高血風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，長效可逆的避孕方法是首選。
